维甲酸影响调节性T细胞和Th17细胞分化的机制研究

调节性T细胞（Treg）和Th17细胞是新近发现的CD4+T细胞亚群，与自身免疫病密切相关，调控这两群细胞的平衡是目前免疫学的研究热点，最新研究和我们的预实验表明全反式维甲酸（ATRA）能影响两群细胞的分化，但其确切机制仍未完全阐明。本研究采用Smad2/3基因敲除小鼠和特异性的MAPK信号通路抑制剂，观察Smad2/3和MAPK信号通路在ATRA影响Treg和Th17细胞分化的机制，同时也观察ATRA本身是否影响两群细胞的共同诱导因子TGF-β的分泌及其受体表达，更重要的是采用EMSA和染色质免疫沉淀法观察ATRA对Treg的Foxp3基因活性及乙酰化和Th17细胞的RORγt基因的影响，从而阐明ATRA介导CD4+T细胞分化的机制，最终为Treg或ATRA治疗系统性红斑狼疮等自身免疫病提供理论基础。

本研究采用流式、Western-blot、Chip等免疫学方法和选择信号通路的特异性抑制剂来观察维甲酸对调节性T细胞和Th17细胞分化的影响，我们发现：（１）ATRA能促进TGF-β诱导CD4+iTreg的能力；（２）ATRA诱导产生的iTreg具有强力的免疫抑制作用；（3）ATRA促进iTreg的诱导与ERK的磷酸化有关；（4）ATRA能促进CD4+Treg的分化，但不能促进CD8+Treg的分化；（5）ATRA能抑制Th17细胞分化。另外，本研究还发现系统性红斑狼疮患者中存在Treg和Th17细胞的失衡，并与疾病活动和肾脏病理相关。本项目结果说明ATRA从多种机制调控在自身免疫病中起到重要作用的Treg和Th17细胞的分化，从而为利用维甲酸或维甲酸诱导产生的Treg治疗自身免疫病提供理论基础。