一个新的非酒精性肝细胞脂肪变性的分子机制

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a common liver metabolic disease with unclear pathogenesis mechanism. Our previous work found that ATP13A2 deletion can lead to hepatic steatosis with manganese leakage. Metal ion transporter ATP13A2 is one of the most poorly understood P5-type ATPase. The available data indicate that manganese ions might be its possible substrate. This grant proposes a new theory of mechanism underlying non-alcoholic hepatic steatosis for the first time. We intend to examine the effect of ATP13A2 on hepatocytes lipid metabolism using Atp13a2 knockout mouse. Also, the relationship between manganese ions and ATP13A2 were investigated by hepatocytes with ATP13A2 interference models. Furthermore, ATP13A2 deficiency induced mitochondrial dysfunctions and lysosomal autophagy alterations are included for elucidating the molecular mechanisms underlying ATP13A2 related NAFLD. In all, this grant might provide a new theoretical basis and possible solution for non-alcoholic fatty liver pathogenesis and its clinical treatment.

非酒精性脂肪肝是常见的肝脏代谢性疾病，但其发病机制尚不清楚。前期实验结果显示Atp13a2基因敲除小鼠发生肝脏脂质病变并产生肝脏锰离子泄漏。本课题拟提出一个新的金属离子转运蛋白异常引发非酒精性脂肪肝的致病机制假设。金属离子转运蛋白ATP13A2是目前所知最少的P5型ATP酶中的一个亚型，现有资料表明其可能是锰离子的转运载体。本课题拟通过Atp13a2基因缺失小鼠模型考察ATP13A2蛋白缺失对肝细胞功能和脂质堆积的影响，利用肝细胞干扰ATP13A2表达模型分析ATP13A2与锰离子的依赖关系，并进一步检测ATP13A2缺失对肝细胞线粒体、溶酶体功能及脂质代谢相关途径的损伤，从而确定受ATP13A2调控的关键损伤位点和差异表达蛋白，揭示ATP13A2缺失在肝脏脂质代谢紊乱中的分子机制，为肝细胞脂肪变性提供一个新的理论基础，也为临床治疗提供可能的解决方案。

ATP13A2是至今所知最少的P-V型ATP酶之一，仅在真核细胞中表达。本项目研究发现ATP13A2敲除小鼠肝脏脂肪代谢紊乱，其中肝脏脂肪合成相关代谢通路加强，而脂肪氧化及分解的相关通路也略有增加，最终导致肝内脂质堆积，而这种代谢途径的改变与ATP13A2缺失引发的部分金属离子的转运失调有关，是一个新的非酒精性肝细胞脂肪变性的分子机制。此外，ATP13A2缺失小鼠其强迫行为变化明显，具体表现为雄性小鼠性行为活动频繁，而雌性小鼠出现反复抓挠等表型，这些病变与神经递质水平的变化有密切联系，也说明ATP13A2这个转运蛋白与脂质转运有密切联系。由此，本项目从脑组织和肝组织两个方面深入地阐述了ATP13A2基因在小鼠模型中的功能和作用，鉴于本实验室有全球首个ATP13A2敲除动物模型，为我国在这一方面的研究填补了空白，也为之后进一步研究ATP13A2蛋白以及其对肝脏病变和脑部病变的工作奠定了基础。