TCTP在肝细胞脂肪变性中的作用与机制研究

Adiponectin is a well-known insulin sensitizer that suppresses glucose production from the liver, one of the major target tissues of adiponectin action. But the relationship between adiponectin signaling and liver steatosis remain largely unknown.To address the aforementioned questions, we screened a yeast two-hybrid cDNA library using APPL2 as bait. This screening led to the identification of an APPL2 interacting protein, TCTP (Translationally Controlled Tumor Protein). TCTP protein levels were significantly higher in the liver of diet-induced obese mice compared to lean controls. In addition, liver-specific disruption of TCTP expression improved glucose metabolism and increased resistance to diet-induced obesity and hepatosteatosis. Based on these findings, we hypothesize that TCTP, plays a key role in the negative regulation of adiponectin signaling and hepatosteatosis.

脂联素是一种脂肪因子，具有抗糖尿病、抗心血管疾病、抗动脉粥样硬化、抗炎症反应等多种生物效应。然而脂联素信号通路在肝脏脂肪变性中的作用及机制仍不清楚。我们的前期研究发现TCTP(Translationally Controlled Tumor Protein)为脂联素信号通路中的新的负性调节蛋白，且高脂诱导肝脏中TCTP表达升高，特异性敲除小鼠肝脏TCTP基因抵抗高脂饮食诱导的肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗。基于以上重要发现，我们认为肝脏TCTP表达的升高可能是肥胖导致肝细胞脂肪变性及其引起的代谢失衡的一个重要因素。在本课题中，我们将利用独特的细胞和动物模型，阐明TCTP和脂联素信号通路在调控肝脂代谢稳态的作用与机制。通过本研究，明确TCTP能否作为治疗肝脏脂肪变性的新型靶标蛋白。

非酒精性脂肪肝病是最常见的慢性肝脏疾病之一。临床上单纯脂肪变性轻者表现为血清转氨酶升高，严重者可进展为非酒精性脂肪肝炎、肝硬化、肝癌等。胰岛素抵抗、肥胖、高脂血症是肝细胞脂肪变性的主要危险因素，然而肝细胞脂肪变性发生的具体分子机制尚未明确。因此探索肝脏脂肪变性的机制，寻找新的干预靶点迫在眉睫。. 我们的前期工作研究发现：通过酵母双杂交以APPL2作为诱饵蛋白，首次发现TCTP (Translationally Controlled Tumor Protein)能与其相结合，且TCTP能在肝脏细胞系中抑制脂联素信号通路的传导，这一结果证明TCTP为脂联素信号通路中的新调节分子。为探讨TCTP在肝脏脂代谢中的作用，后续的研究中通过构建肝脏特异性敲除TCTP（TCTPLKO）的小鼠，我们发现TCTPLKO小鼠能抵抗高脂诱导的肝脏脂肪变性以及胰岛素抵抗, 且TCTPLKO小鼠肝脏中的甘油三酯含量以及血浆中甘油三酯和游离脂肪酸的含量显著降低。在TCTP如何调节脂代谢的机制研究中，我们发现：1）TCTP能抑制脂联素信号通路；2）TCTP能抑制脂联素信号通路能抑制胰岛素信号通路；3）通过RNA-seq技术，TCTP表达下调能显著降低PCK1 、G6PC等糖代谢基因表达，此外还能调节可变剪接事件调节脂代谢。基于上述，我们研究发现（a）TCTP是新的负性调控脂联素信号通路的分子；（b）肝脏特异性敲除TCTP能抑制高脂诱导的肝脏变性；（c）TCTP调节肝脏脂代谢机制是通过胰岛素信号通路、脂肪素信号通路，以及调控转录和可变剪接进而影响糖脂代谢的基因介导。. 我们的研究为治疗和干预脂肪肝提供了新的靶点，同时完善了脂肪肝发病的分子机制。