胸腺肽α1对髓系来源抑制细胞的调节作用及机制研究

As Thymosin α1 acts on immune system through multiple mechanisms, it has been used alone or in combination with cytokines and chemotherapeutic agents for malignancies, however, the antitumor activity of thymosin α1 is not satisfying by far. Recently, accumulating evidence has shown that myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) contributes to the negative regulation of immune responses during cancer. Previous studies of Tα1 mainly focused on its action on immune effector cells, less is known about its action on immunosuppressive cells, which inhibit immune surveillance and contribute greatly to tumor progression. Our preliminary work showed that Tα1 alone was insufficient to delay tumor growth in lewis lung cancer, and Tα1 enhanced the immunosuppression ability of MDSCs from tumor-bearing mice and cancer patients. To further characterize the role and molecular mechanism of Tα1 in the activation of MDSCs, we propose here to (1) define the action of Tα1 on MDSCs in the mice model of Lewis lung cancer and patients; (2) characterize the molecular mechanism of Tα1 in the activation of MDSCs by using the combination of gene chips techniques and bioinformatics analysis. Through this study we aim to elucidate the function and signalling mechanism of Tα1 in the activation of MDSCs and provide a new perspective for better immunotherapeutic strategy of Tα1 aganist cancer.

胸腺肽α1由于其对免疫系统的广泛作用而被单独或与其他药物联合用于肿瘤的综合治疗，但是其在单独使用时抗瘤作用却十分有限。髓系来源抑制细胞（MDSC）是近年来发现的一群骨髓来源的免疫抑制细胞，在肿瘤免疫逃逸中发挥重要的作用。以往关于胸腺肽α1抗瘤的研究多集中于其对免疫效应细胞的作用，而其对免疫抑制性细胞的研究鲜有报道。我们前期发现使用胸腺肽α1的联合化疗组中，肺癌患者CD14+HLA-DR- MDSC免疫抑制功能显著增强；在小鼠肺癌模型中，胸腺肽α1不能有效抑制小鼠肺癌的生长，也发现胸腺肽α1治疗后小鼠体内的MDSC免疫抑制功能显著增强。本课题拟从肺癌临床标本及小鼠肺癌模型两方面来研究胸腺肽α1对MDSC的调节作用；鉴定MDSC表面的胸腺肽α1受体；利用基因芯片技术、生物信息学分析手段和功能验证实验，阐明胸腺肽α1调节MDSC的信号转导通路。本研究将为胸腺肽α1在临床合理用药提供新的思路和依据

胸腺肽α1由于其对免疫系统的广泛作用而被单独或与其他药物联合用于肿瘤的治疗。髓系来源抑制细胞（MDSC）是一群骨髓来源的免疫抑制细胞，在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。以往关于胸腺肽α1抗肿瘤研究多集中在其对免疫效应细胞的作用，而其对免疫抑制性细胞的研究鲜有报道。本课题通过磁珠分选技术分选非小细胞肺癌患者外周血MDSC细胞，观察胸腺肽α1对非小细胞肺癌患者外周血单核细胞MDSCs（M-MDSCs）比例的影响以及对M-MDSCs凋亡和迁移的影响。我们还构建了小鼠移植瘤模型，通过流式细胞术研究胸腺肽α1对体内M-MDSCs迁移的影响，并评估其抗肿瘤作用。结果显示，胸腺肽α1不仅能促进M-MDSCs的凋亡，而且更重要的是通过抑制肿瘤细胞中血管内皮生长因子A（VEGFA）的产生来抑制MDSCs向肿瘤微环境的迁移。本课题的结果同时在使用胸腺肽α1患者的临床观察以及A549荷瘤小鼠的机制实验当中得到证实，证明胸腺肽α1可以降低非小细胞肺癌患者MDSC的积累，动物实验证实其可以直接抑制小鼠体内肿瘤生长并有效阻止体外肿瘤细胞的增殖。在机制研究中，本实验发现胸腺肽α1减少MDSCs的聚集的机制很可能是通过抑制肿瘤细胞中VEGFA的分泌。因此我们认为胸腺肽α1是降低MDSCs免疫抑制功能的调节剂。这些结果有助于我们更好地理解对免疫抑制的抗性机制，并拓宽我们对胸腺肽α1在抗肿瘤治疗中作用的理解。用不同剂量的胸腺肽α1对非小细胞肺癌患者的外周血单个核细胞（PBMC）进行共孵育可以剂量依赖性地降低M-MDSCs的比例，但对多核型-MDSCs（PMN-MDSCs）的影响较小。这些结果表明，胸腺肽α1对M-MDSCs的作用比对PMN-MDSCs的作用更为显著。此外，动物实验结果表明：胸腺肽α1可以增加肠道微生物群的丰度和多样性，改善肠道微生物群的组成、保持顺铂化疗裸鼠肠道微生物群的平衡。本项目研究结果初步证实了胸腺肽α1对免疫抑制细胞MDSC的调控作用并初步阐明了其主要调节机制，进一步拓展了胸腺肽α1免疫治疗的作用机制，为胸腺肽α1的临床联合用药提供了有力的理论依据。