苯磺胺类11β-HSD1选择性抑制剂的结构优化及成药性评价

糖尿病是严重危害我国公众健康的慢性病，胰岛素增敏剂是抗糖尿病新药研发的主要方向。11β-羟类固醇脱氢酶1 (11β-HSD1)选择性抑制剂是当今全球胰岛素增敏类抗糖尿病新药研发的热点。本课题将对已发现的苯磺胺类11β-HSD1抑制剂进一步开展结构优化和构效关系研究，这些化合物具有不同于国外已报道的11β-HSD1抑制剂的独特新颖结构，体外及体内药理实验都表现出良好的活性。同时还将对活性化合物进行综合药效学评价以及规范的安全性和药物代谢早期评价，在保留其药效的前提下，着重改善其生物利用度和代谢问题，发现一批结构新颖并具有自主知识产权的高活性11β-HSD1选择性抑制剂，最终获得1-2个具有良好发展前景的抗糖尿病药物的候选化合物。本课题的实施，有助于弥补我国在11β-HSD1选择性抑制剂研究上的空白，提升我国抗糖尿病新药研究的原创性和国际竞争力，为进一步开发成为具有自主知识产权的新药铺平道路。

糖尿病是严重危害我国公众健康的慢性病，胰岛素增敏剂是抗糖尿病新药研发的主要方向。11β-羟类固醇脱氢酶1 (11β-HSD1)选择性抑制剂是当今全球胰岛素增敏类抗糖尿病新药研发的热点。本课题按计划进行，完成了预期目标。合成结构新颖的11β-HSD1抑制剂类化合物150个，完成人和鼠11β-HSD1和11β-HSD2等4种体外分子模型的筛选，发现14个化合物具有很强的人11β-HSD1抑制活性，其IC50小于20nM，其中，有5个化合物IC50小于5nM；有2个化合物对人和鼠11β-HSD2的选择性大于1000倍，提示这些化合物均是11b HSD1高活性高选择性的抑制剂。本课题已发现候选化合物1个，同时，发现5个以上结构新颖的活性化合物，为开发成为新药奠定基础，同时申请专利2项，发表SCI文章一篇，培养博士研究生1名，圆满完成了预期目标。