DNA甲基转移酶3A突变在急性单核细胞白血病发病中的作用机制研究

急性单核细胞白血病是急性髓细胞白血病的M5亚型（AML-M5），患者的预后不良，长期存活率较低，亟需从分子机制揭示其发病原理，为判断疾病预后和提高临床疗效提供有效的分子标志和治疗靶点。我们的前期研究结果表明一种编码DNA甲基转移酶3A的DNMT3A基因在AML-M5中存在高频突变，该基因的突变可以作为独立预后因素之一，与疾病的完全缓解率以及患者的总生存率密切相关，携带DNMT3A突变的患者预后不良，平均生存时间仅有7个月。通过初步的生物学功能研究，我们发现DNMT3A突变能够导致该蛋白DNA甲基转移酶的活性或者与组蛋白H3的相互作用发生异常，进而引起基因的甲基化状态以及表达水平发生变化（如HOXB家族基因），赋予细胞增殖和生长优势，最终可能导致白血病的发生。我们希望对其深入的分子机制进行探索，揭示DNMT3A突变在AML-M5中的致病机理，进而为白血病的治疗提供有效指导和新的分子靶标。

急性单核细胞白血病是急性髓细胞白血病的M5亚型（AML-M5），患者的预后不良，长期存活率较低，亟需从分子机制揭示其发病原理，为判断疾病预后和提高临床疗效提供有效的分子标志和治疗靶点。我们的前期研究结果表明一种编码DNA甲基转移酶3A的DNMT3A基因在AML-M5中存在高频突变（约20%），该基因的突变可以作为独立预后因素之一，与疾病的完全缓解率以及患者的总生存率密切相关，携带DNMT3A突变的患者预后不良，平均生存时间仅有7个月。初步的生物学功能研究发现DNMT3A突变能够导致该蛋白DNA甲基转移酶的活性下降，进而引起基因的甲基化状态以及表达水平发生变化，赋予细胞增殖和生长优势。我们拟对其分子机制进行探索，揭示DNMT3A突变在AML-M5中的致病机理。通过研究我们发现：1）DNMT3A突变可以促进细胞增殖和抑制细胞分化；2）DNMT3A突变可以在小鼠体内DNMT3A-R882突变引起粒单核细胞的异常增殖；3）DNMT3A-R882突变引起小鼠转录组和基因组甲基化谱的改变；4）DNMT3A的不同亚型可能具有不同的生物学功能。这些研究结果能够促使我们更好地理解AML-M5的发病机制，为AML-M5的治疗提供了新的理论依据和潜在的分子靶标。同时这些发现在机理上将肿瘤发生中的两种重要机制——基因突变和表观遗传学联系在一起，提示肿瘤的发病机制在本质上是“殊途同归”的，这为白血病分子机制的探索开拓了又一新的道路。