p38MAPK通过外泌体介导胎膜细胞诱导的子宫平滑肌细胞收缩在分娩启动中的作用研究

The initiation of labor is the natural law of human reproduction, but the mechanism of starting is not clear. Fetal membranes, as the fetal accessory organs, are the important tissues to protect the fetus due to their unique physiological anatomy. Their integrity is one of the basic conditions for maintaining pregnancy. Our research has found that the membrane cells had been senescence before the delivery initiation for the first time. We reported the senescence was induced by oxidative stress in vitro experiments, which was mediated by p38 MAPK activation, and the expression of p38 MAPK in fetal membrane exosomes after oxidative stress also has the same change. Because of the feature of exosomes which can quickly through the maternal fetal barrier, we proposed p38 MAPK activation which induce fetal membrane cells senescence could change the function of myometrial cells by exosomes from membrane cells. The purpose of this study is to explore the role of fetal membrane cells senescence induced by oxidative stress by activation of p38 MAPK in the functional change of myometrial cells in vivo and vitro study and confirm the mechanism of exosomes in fetal-maternal surface. This study can help us to explore how the fetal membrane take part in the initiation of labor and find the theoretical basis in clinical prevention and therapy of preterm labor.

分娩启动机制不明。胎膜作为胎儿附属器官由于其独特的解剖位置是保护胎儿的重要组织，其功能与结构的完整性是维持妊娠的基本条件之一。我课题组前期研究首次发现了分娩启动前胎膜组织出现老化，并通过体外氧化应激实验（模拟妊娠足月变化）证实细胞老化主要由p38 MAPK通路激活所介导，同时其分泌的外泌体也出现了p38 MAPK的激活；鉴于外泌体可以快速通过母胎屏障，我们提出了胎膜参与分娩可能是p38 MAPK介导的胎膜细胞老化通过外泌体途径引起子宫平滑肌细胞收缩的假说。本研究拟从体内和体外两种方式探求氧化应激作用下胎膜细胞p38 MAPK激活引起细胞老化，及活化的p38MAPK通过外泌体作用于子宫平滑肌细胞并促使平滑肌细胞收缩的作用机制。从母胎信号传递的角度揭示胎膜参与分娩前子宫平滑肌细胞功能改变的发生机制，为临床上预防和治疗妊娠时限异常提供理论依据。

分娩启动的相关机制一直是产科学者的研究热点。目前国内外普遍认为分娩启动与母体、胎儿或母胎交界面的某些变化密切相关，分娩启动前，母胎之间可能发生了某些信息的交流，打破了维持妊娠的平衡状态，促使平滑肌细胞从静止状态向活跃状态改变，最终平滑肌收缩引起宫腔压力升高、宫颈软化扩张和胎头下降，启动分娩。而自噬是机体的一种防御和应激调节机制，通过消化和回收细胞中有毒蛋白质，废弃或破坏的细胞器以及入侵的微生物来实现细胞器更新和维持内环境稳态。那么当分娩启动时母胎交界面的平衡状态发生改变，自噬作为机体的重要维稳机制在其中或发挥某种重要作用。本课题组通过多种研究方式，发现了在妊娠晚期，相较于未临产的孕妇，自然临产的孕妇胎盘及胎膜中自噬现象明显增加，将母胎交界面处不同部位按照解剖位置进一步划分，我们发现靠近胎膜破裂处的自噬现象更为明显，同时，靠近脐带处的胎盘组织内自噬表达更多。在相同部位的胎盘组织中，母体侧胎盘的自噬水平表达显著高于其他两组。其次，我们收集了临产组与未临产组的脐带动脉血进行相关的蛋白质组学分析，并发现临产组的外泌体中具有更多的蛋白质，且较于未临产组，具有多种明显高表达蛋白及低表达蛋白，且该高表达蛋白多与自噬相关。其中FHL1作为自噬相关通路上的重要因子不但在自然临产组脐血外泌体中表达增强，在临产的孕妇胎盘中表达也明显增加。因此，我们认为在分娩启动前，FHL1可以介导母胎交界面处自噬表达水平的改变，通过外泌体传递分娩信息，进一步诱发母胎交界面自噬失衡，进而启动分娩。