GPR48在昼夜节律异常与能量代谢紊乱中的作用

GPR48是新近发现的G蛋白偶联受体家族成员，目前对其分子生物学功能所知有限。全基因组关联分析研究（GWAs）结果提示，GPR48基因多态性与肥胖症发生存在关联，具体机制有待于基础研究的证实。我们之前的研究结果表明，GPR48基因敲除小鼠对肥胖高度抵抗，对葡萄糖的耐量增加，对胰岛素的敏感性增强；同时昼夜节律发生紊乱：雌、雄GPR48基因敲除小鼠夜间/白昼的氧耗比、CO2呼出率以及呼吸交换率（RER）均明显低于对照组小鼠，与能量代谢密切相关的下丘脑、肝脏与白色脂肪组织的节律基因与代谢性核受体表达发生明显改变。为了进一步研究GPR48基因缺失在节律紊乱与能量代谢异常中的作用，我们拟构建下丘脑、肝脏与白色脂肪组织条件性GPR48基因敲除小鼠，分析各种条件性敲除小鼠的节律改变及代谢异常表型，探讨其中的分子机制，以期最终证实GPR48在节律调节与能量平衡中作用。

本项目旨在探讨GPR48/LGR4在代谢节律调控中的作用，建立代谢相关组织如下丘脑、脂肪、肝脏特异性GPR48基因敲除小鼠，分析GPR48缺失对代谢紊乱和节律异常的分子机制。通过一年的工作，我们已经完成GPR48全身基因敲除小鼠脂代谢节律的表型分析，发现GPR48缺失后小鼠血清甘油三酯出现了节律紊乱，血清胆固醇水平下降，而参与血脂节律调控的MTTP表达节律也出现异常，并且我们通过体内外实验证明GPR48本身表达水平存在节律，这提示GPR48可能通过影响MTTP的表达节律调控血清甘油三酯的节律改变。我们进一步完成了下丘脑和脂肪组织特异性GPR48敲除小鼠，以深入研究GPR48调节血脂节律的具体靶器官和机制。