LGR4调节米色脂肪前体细胞定向分化机制及肥胖治疗应用

Obesity has become a global health problem but lack an effective prevention or treatment strategy. Previous studies have found that gene deficiency, drug administration or environmental stimulation can promote beige adipocytes disperse within white adipose tissue. Beige adipocytes are similar to classical brown adipocytes in morphology and function but different strikingly from white adipocytes. The origin of progenitor/stem cells of beige adipocytes has been a mystery until very recently. We have found that LGR4 mutant mice have beige adipocytes within white adipose pad and are resistant to high-fat diet-induced obesity. LGR4-deficient PDGFRa+ progenitors of epididymal adipocyte tissue are fate-determined to beige adipocytes when induced with classcial white or brown adipocytes induction cocktails, which suggest that these progenitors could differentiate to beige adipocytes in vivo and mice transplanted with certain amount of these progenitors would resist to HFD-induced obesity. We will further develop lineage tracing mouse model to trace LGR4 positive and its offspring cells in vivo. This project will provide a novel strategy to combat obesity theoretically and practically..

肥胖已成为日益严重的全球性健康问题,然而有效治疗手段十分有限。研究发现基因修饰、药物或环境刺激可驱动小鼠白色脂肪组织出现米色脂肪细胞，其形态、功能与经典棕色脂肪细胞极为相似，但米色脂肪的起源至今尚不清晰。本中心LGR4敲除小鼠脂肪组织出现米色脂肪细胞，且能量消耗增加、抵抗肥胖发生。前期工作发现敲除小鼠脂肪中PDGFRα阳性前体比例增加，体外自发向棕色脂肪方向定向分化，白色脂肪分化受阻。文献报道PDGFRα阳性脂肪前体细胞可向白色脂肪和米色脂肪双向分化，本研究将阐明LGR4决定前体细胞向米色脂肪细胞分化的机制，并进一步完成体内移植米色脂肪前体细胞的转化性研究，探索肥胖治疗新策略。此外，本研究将利用谱系示踪模型探讨LGR4是否可标记脂肪前体细胞等关键性问题。阐明上述科学问题将为肥胖治疗提供理论依据与技术基础。

为了证明本项目所提科学问题，在此基金项目的支持下，我们分别从两个方面进行探讨：.临床方面：承接之前的工作，在两个独立肥胖样本中进行分析，结果表明，p.A750T携带者呈现出明显的中心性肥胖（腰围、腰臀比或腰高比显著高于非携带者）；其体内的炎症反应更重、餐后胰岛素敏感性指数明显降低。表明，这些携带者是临床上首先或重点预防对象，为肥胖症的精准预防和治疗提供了一个明确的范例，这项工作发表在肥胖研究领域专业杂志，项目负责人是文章的通讯作者（通讯作者，Obesity 2017）。.基础方面：为了进一步证明LGR4失活通过调控前体细胞定向向米色脂肪分化，从而抵抗肥胖发生。本项目借助脂肪前体细胞特异性Cre小鼠（PPARγ-tTA;TRE-Cre）与LGR4floxp/floxp交配繁殖，获得脂肪前体细胞特异性LGR4敲除小鼠模型（PPARγ-tTA;TRE-Cre;LGR4floxp/floxp），继而通过正常饮食、高脂饮食评估其肥胖表型差异，目前已经初步阐明脂肪前体细胞特异性敲除LGR4，抵抗高脂诱导的肥胖发生。接下来，我们将继续通评估其发生白色脂肪棕色化能力的分子机制。.通过体内试验，发现LGR4能够调节机体在不同营养供应调节下代谢底物的选择：在进食状态下，优先选择葡萄糖为代谢底物；而在禁食状态下，优先选择脂肪酸为代谢底物（通讯作者，BBRC 2015）。.在此基金的指出下，其他相关成果还先后发表：.1..揭示中国青少年肥胖肠道菌群特征，发现多个减重益生菌，并阐明机制（Nature Medicine 2017）。.2..发现全新肥胖致病基因NPC1，其低频变异显著增加肥胖发病风险（OR=4.5），并与性别存在交互作用（通讯作者，Diabetes 2017）。.3..调控白色脂肪棕色化关键基因IRX3人类白色脂肪棕色化及肥胖发生中的作用（通讯作者，EBioMedicine 2017）。.4..发现甘油三酯合成限速酶DGAT2突变与FAAH突变，二者存在直接拮抗作用，影响细胞甘油三酯合成、肥胖表型的发生（共同通讯作者，Endocrine，2017）.5..发现一个益生菌Akkermansia muciniphila能够有效降低内脏脂肪含量（共同第一作者JME 2017）。.6..发现一个益生元葡萄籽提取物有效降重抑炎（共同第一作者Mol Nutr Food Res 2017）。