MicroRNA miR-93对乳腺癌干细胞调控、新血管形成和乳腺癌生长的影响

近年发现很多MicroRNA（miRNA）位于癌症相关基因组区，几乎所有肿瘤发生过程都存在miRNA的异常表达，它已成为生命科学领域研究热点。miR-106b?25集群可以抑制许多肿瘤相关蛋白的表达。该集群中miR-93和miR-106b有相同种子区，表明这两个miRNA在集群及肿瘤形成中发挥着重要作用。基于我们前期在Oncogene和Nucleic Acids Research中的研究成果，并结合近期发现miR-93在乳腺癌组织中高表达，瞬时表达miR-93增强了乳腺癌细胞存活率并促进了肿瘤干细胞标记物表达的初步结果，本课题将就miR-93对乳腺癌干细胞调控的作用；对乳腺癌细胞增殖，迁移，存活率的影响；对血管内皮细胞活性和肿瘤血管形成的作用；作用机制及其与靶蛋白之间的调节关系和对裸鼠体内肿瘤形成的影响来研究其对乳腺癌干细胞调控、血管形成和乳腺癌生长的作用，为乳腺癌诊疗提供新依据和途径。

我们的研究成果显示，miR-93存在于miR-106B-25的集群中，是miR-17-92集群的同源旁系。miR-93在人乳腺癌组织中的表达显著上调。在MT-1人乳腺癌细胞系中稳定表达miR-93，在细胞培养的功能实验中，过表达miR-93能够增强乳腺癌细胞的存活率和侵袭性。细胞共培养实验表明，过表达miR-93的MT-1细胞与内皮细胞共培养时，具有更高的粘附活性，并能形成更多更大的管状结构。肿瘤形成实验中发现，与对照组相比，稳定转染miR-93的乳腺癌细胞形成的肿瘤中含有更多的肿瘤血管。肺转移动物实验中，我们建立了小鼠乳腺癌转移模型，发现miR-93过表达的乳腺癌细胞促进肿瘤细胞转移到肺组织。我们检测了介导miR-93功能的潜在靶蛋白，发现肿瘤抑制基因LATS2为miR-93的靶蛋白。高水平的LATS2表达与肿瘤细胞死亡相关。沉默LATS2的表达能够促进肿瘤细胞存活，肿瘤血管形成和肿瘤的侵袭性，而LATS2异位表达能够降低肿瘤细胞的存活和侵袭。这些发现证明了miR-93促进肿瘤血管生成和转移与抑制LATS2的表达相关。我们的结果表明，抑制miR-93的功能可能是抑制肿瘤转移的一可行方法。