降钙素对膝关节不稳大鼠软骨与软骨下骨骨代谢的影响

关节不稳易导致关节软骨力学及生化环境改变，诱发软骨细胞凋亡、基质降解、软骨下骨骨重塑活跃，最终可发展为骨性关节炎(Osteoarthritis,OA)。本课题组前期研究发现，抗骨吸收药降钙素(Calcitonin,CT)具有抑制OA关节软骨基质金属蛋白酶表达、保护软骨细胞的作用，同时CT亦能够调节OA条件下软骨下骨破骨细胞(Osteoclast,OC)代谢，然而，影响骨代谢的具体机制尚未阐明。本项研究应用具有调节软骨细胞及软骨下骨骨重塑双重功能的CT作为研究切入点，通过组织形态学、骨形态计量学、生物力学、分子生物学等手段，拟进一步揭示关节软骨及软骨下骨代谢失衡所造成关节组织形态改变，进而明确关节软骨下骨结构、力学性能变化对软骨的影响及其与骨代谢调控之间的关系，为临床预防及治疗OA提供潜在选择。

骨性关节炎（Osteoarthritis，OA）作为主要致残疾患之一，严重影响中老年人群的健康和生存质量。而目前临床药物仅能缓解症状，不能阻断病理进程，因此，新型药物的研发显得愈发迫切。随着对软骨下骨在OA中作用的认识逐渐深入，软骨与软骨下骨的双重调控已成为研发治疗OA新型药物的新靶点。本项目针对降钙素等骨代谢调节剂对膝关节不稳大鼠造成的继发性OA及Dunkin Hartley（DH）豚鼠原发性OA模型的干预效果及机制展开了研究，并在此基础上，进一步对降钙素干预卵巢切除或合并椎体融合诱发的椎间盘退变模型的效果及机制进行了初步探讨，主要研究结果如下：.1、CT体外干预可通过抑制MAPK信号传导通路延缓IL-1诱导的软骨细胞退变，体内干预膝关节不稳大鼠亦表现出对软骨基质降解的抑制作用及对软骨下骨微观结构的保护作用。.2、经组织学染色及评分、扫描电镜和透射电镜观察发现，雌性DH豚鼠随着月龄的增长，膝关节软骨发生自发性退行性病变。在此基础上，我们首次研究发现早期应用PTH(1-34)皮下注射能够延缓DH豚鼠原发性膝关节软骨退变。.3、采用CT干预卵巢切除或合并椎体融合的动物模型，分别观察上述两种模型骨质量的变化和椎间盘组织学表现诱发的椎间盘退变及CT的干预效果，结果发现CT可在抑制大鼠骨丢失、微结构退变、生物力学性能下降的基础上，调控椎间盘基质代谢，延缓其腰椎间盘的退变。.基于以上研究结果，共发表学术论文10篇，其中SCI收录6篇，总影响因子16.961，培养毕业博士生3名，硕士生5名。.综合以上，课题组通过开展本项目研究，筛选出部分骨代谢调节剂通过对骨-软骨的双靶向调控延缓了部分亚型OA和椎间盘退变的病理进程，主要研究成果均发表于国外本领域重要的学术期刊，得到了国际同行的认可，体现了较高的学术价值，为相关骨与关节退行性疾病的防治研究工作提供了理论依据，为相关后续研究提供了新的思路和研究靶向。