蛋白去乙酰化酶SIRT1对LPS诱导的肺泡巨噬细胞自噬及急性肺损伤中炎症的影响及其机制

Protein deacetylase SIRT1 is one of the nicotinamide adenine dinucleotide(NAD+)-dependent intracellular silent information regulators. Activation of SIRT1 inhibits inflammatory injury and oxidant stress. Our previous study showed that LPS-induced macrophages activation and ALI were alleviated by SIRT1 through reducing inflammatory response and oxidant injury. Recently, several studies showed that protein acetylation contributes to the regulation of autophagy. So, we proposed that the beneficial roles of SIRT1 in ALI may be dependent of autophagy signal pathways. Based on the above-mentioned data, we plan to make use of gene expression regulation techiques to study the roles of SIRT1 in macrophages inflammation and autophagy signals by LPS. By use of SIRT1 knock-out mice, we'll investigate the effect of SIRT1 on the inflammation in LPS-induced ALI and explore the role of autophagy pathway. Meanwhile, we'll also explore the possibility of SIRT1 upregulation as a new remedy. Through the research, We'll uncover the roles and molecular mechanisms of SIRT1 in macrophages autophagy and inflammatory injury in ALI. The study will provide some experimental data in the exploration of new strategies for ALI treatment.

蛋白去乙酰化酶SIRT1是NAD+依赖的沉默信息调节因子，其活性增强可抑制炎症反应及氧化损伤。我们的前期研究也表明，SIRT1可以通过抑制炎症反应和氧化应激减轻LPS 诱导的巨噬细胞活化和急性肺损伤(ALI)。 近期又有研究显示，蛋白乙酰化是自噬调节的重要方式。因此我们推测，SIRT1对ALI 的保护作用可能是通过激活自噬信号传导通路而实现的。在上述基础上，本课题以小鼠肺泡巨噬细胞炎症模型为研究对象，采用基因调控技术，研究SIRT1对巨噬细胞炎症的影响及其自噬信号传导通路机制；体内实验应用SIRT1基因敲除小鼠，研究SIRT1对LPS诱导的ALI中炎症损伤的影响及其自噬机制，通过上调SIRT1表达探索治疗ALI的新途径。本研究将揭示SIRT1对巨噬细胞自噬及ALI中炎症损伤的影响及其可能的机制，为寻求ALI 防治新途径提供理论依据和实验基础。

蛋白去乙酰化酶SIRT1 是NAD+依赖的沉默信息调节因子，其活性增强可抑制炎症反应及氧化损伤。SIRT1 可以通过抑制炎症反应和氧化应激减轻LPS 诱导的巨噬细胞活化和急性肺损伤(ALI)。 而且蛋白乙酰化是自噬调节的重要方式。为了验证SIRT1 对ALI 的保护作用是否通过激活自噬信号传导通路而实现的，本课题以小鼠肺泡巨噬细胞炎症模型为研究对象，采用基因调控技术，研究SIRT1 对巨噬细胞炎症的影响及其自噬信号传导通路机制；体内实验应用SIRT1活性调节剂改变小鼠SIRT1活性，研究SIRT1 对LPS 诱导的ALI 中炎症损伤的影响及其自噬机制，通过上调SIRT1 表达探索治疗ALI 的新途径。研究结果显示SIRT1上调促进了LPS刺激的巨噬细胞自噬活动增强，反之自噬随之减少。而自噬活动增强减轻了LPS诱导的炎症反应。动物实验结果显示抑制SIRT1后LPS诱导的肺损伤较对照组加重。上述研究结果显示SIRT1通过促进自噬减轻LPS诱导的急性肺损伤。本研究结果提示SIRT1 通过调节巨噬细胞自噬参与了ALI 中炎症损伤的程度，为寻求ALI 防治新途径提供理论依据和实验基础。