抗肿瘤吲哚生物碱melotenine A的合成和构效关系研究

The new indole alkaloid, melotenine A, was isolated from Melodinus tenuicaudatus. It is consisted of 5 rings. The D ring is a chiral pyrrolo, while the E ring is a nitrogen-containing 7-membered ring with a conjugated diene. This molecular exhibits excellent activities in anti several human cancer cell lines, comparable to cisplatin. This project will synthesize melotenine A via an intra-molecular chiral Mannish reaction, followed by a [2+2] ring open reaction to construct the 7-member conjugated diene. On basis of the total synthesis and the natural product analogues, we will perform the structure-activity-relationship (SAR) study on the 10, 11 and 19 postion by intruducing different substitution groups. The SAR study will illuminate the roles of those substitutions on the activities in anti-tumor. This will help to figure out the exact molecular structure with best bio-activities and lowest toxicities.

Melotenine A是从夹竹桃科植物薄叶山橙中分离得到的具有新颖结构的吲哚生物碱，共有五个环组成，其中D环为顺式结构的手性吡咯环，E环为在吲哚生物碱中首次发现的共轭二烯七元氮杂环结构。该分子对抑制人的多种肿瘤细胞株呈现出比顺铂等阳性对照物提高近一个数量级的活性。本项目将利用分子内诱导的Mannish反应立体选择性地构建手性吡咯环，利用[2+2]扩环反应生成melotenine A中独特的共轭二烯七元环，高效简洁地完成该分子的全合成。在全合成的基础上，根据分离得到的该天然产物几个类似物活性差别的信息，对melotenine A的10,11,19-位进行构效关系研究，阐明这些位置的取代基在抗肿瘤活性方面的作用，找到具有最佳活性和最低毒性的分子结构，为深入的抗肿瘤机理研究提供依据。

本项目对白坚木型单萜吲哚生物碱melotenine A进行全合成研究。通过非过渡金属催化的碳氢活化策略，生成钩藤碱骨架，然后进行环化，转化成白坚木碱骨架，再经过仿生的碳正离子重排，完成了melotenine A的全合成路线探索。项目共发表10篇研究论文，培养博士研究生3名，硕士研究生2名，2名在读博士研究生。