糖皮质激素诱导人羊膜上皮细胞凋亡参与分娩启动的新机制研究

Apoptosis of human amnion epithelial cells is associated with the rupture of fetal membranes (ROM), which is an indispensable process of parturition. However, the causes of apoptosis are not very well understood. We have demonstrated that there exists a feed-forward loop of cortisol regeneration in human fetal membranes towards the end of gestation. We hypothesize that such a high level of cortisol generated locally in the fetal membranes may have impact on cell apoptosis. Tissue-type plasminogen activator (tPA) has been revealed as an inducer of cell apoptosis through activating plasminogen. Our preliminary study showed that cortisol induced apoptosis and tPA expression specifically in human amnion epithelial cells but not the fibroblast cells. In this proposed study, we will further examine the pathways of the induction of apoptosis by cortisol and clarify the role of tPA-plasmin activation system in the induction of cell apoptosis by cortisol, and to decipher the molecular mechanism underlying the up-regulation of tPA expression by cortisol in human amnion epithelial cells. The association of the identified factors involved in the induction of apoptosis by cortisol with ROM and parturition will be further explored in the amnion tissue. This project aims to identify the cause of apoptosis in the amnion epithelial cells, which will offer a novel role of cortisol-regeneration in the fetal membranes in parturition. The successful carry-out of this study would implicate in the prevention of preterm labor.

羊膜上皮细胞凋亡是胎膜破裂和分娩启动的重要原因，但发生机制目前尚不清楚。我们以往研究发现，胎膜存在糖皮质激素皮质醇再生的正反馈环路，我们推测妊娠晚期由该环路产生的大量皮质醇很可能是导致羊膜上皮细胞凋亡的原因。组织型纤溶酶原激活因子（tPA）是激活纤溶酶从而诱导细胞凋亡的重要因子。我们预实验发现皮质醇可以特异性地诱导羊膜上皮细胞的凋亡和tPA的表达，但对羊膜成纤维细胞无此作用。本课题我们将进一步研究皮质醇诱导羊膜上皮细胞凋亡的途径，阐明tPA-纤溶酶激活系统在皮质醇诱导羊膜上皮细胞凋亡中的作用，解析皮质醇上调tPA的分子机制；在此基础上分析这些导致凋亡的因子与胎膜破裂和分娩启动的关系。本课题从皮质醇导致羊膜上皮细胞凋亡的新视角诠释胎膜破裂和分娩启动的发生机制，对防治早产具有重要的临床意义。

早产是围产期新生儿死亡的首要原因，但是目前尚无防治早产的有效手段，主要原因之一是人类分娩启动机制尚未完全解析。羊膜上皮细胞凋亡可破坏羊膜结构使其韧性减弱，是胎膜破裂和分娩启动的重要原因，但发生机制目前尚不清楚。本项目根据以往发现的胎膜大量表达再生糖皮质激素酶11β-HSD1的事实，对由此酶再生的糖皮质激素皮质醇在人羊膜上皮细胞凋亡中的作用进行了研究。我们发现，皮质醇可以通过激活tPA-Plasmin系统特异性诱导人羊膜上皮细胞的凋亡，而对人羊膜成纤维细胞则没有作用；进一步分子机制研究证实，皮质醇通过激活其自身受体GR结合到羊膜上皮细胞tPA基因启动子的GRE元件上，从而促进tPA的表达，使得tPA-Plasmin系统得以激活；我们还发现，皮质醇通过tPA-Plasmin系统诱导人羊膜上皮细胞凋亡是通过Fas介导的凋亡外在途径所实现的。最后，我们还在人羊膜组织块中证实了皮质醇对上述分子的作用，以及上述分子在自发性胎膜破裂并进入产程的产妇羊膜中的变化。本课题从皮质醇导致羊膜上皮细胞凋亡的新视角诠释胎膜破裂和分娩启动的发生机制，对防治早产具有重要的临床意义。此外，除诱导羊膜上皮细胞凋亡以外，我们还发现皮质醇在胎膜破裂和分娩启动中的其他作用，包括诱导人羊膜成纤维细胞基质金属蛋白酶MMP-7的表达和活性从而降解胶原蛋白；上调人羊膜成纤维细胞SAA1的表达和分泌，而胎膜分泌的SAA1既可以促进人羊膜细胞促炎细胞因子和前列腺素PGE2的释放，又可以通过诱导MMPs和激活自噬两方面促进羊膜胶原蛋白的降解，从而使得胎膜破裂和分娩启动。该项目共发表SCI论文6篇，中文核心期刊1篇，其中影响因子10以上1篇，5以上论文2篇。