高选择性生物分子的特异识别对某些重要生命过程的调控作用及在相关疾病检测和治疗中的应用

As one the of the most active research area in biological inorganic chemistry, specific recognitions of biomolecules have attracted much attention because of their interactions not only related to their biological functions but also due to their relation to severe human diseases and therapy. This project will focus on design, synthesis and screening of drug candidates specifically targeted severe human disease special genes and related proteins, and find highly selective telomerase inhibitors, gene regulators specific for A1lzheimer’s disease related APP, PS-1, PS-2,and APOE genes, amyloid inhibitors and their chiral recognition mechanisms and function regulations. With the combination of multiple approaches including chemistry, biophysics, molecular biology, cell biology and materials chemistry, their interactions will be studied at different levels, such as at the molecular level, cellular level and animal model. This will unravel their molecular mechanisms and their effects on important biological events, such as cell senescence, neural toxicity, memory and cognition. Furthermore, by taking advantages of nanotechnology and specific molecular recognitions, sensitive detection assays for telomerase and AD will be developed. Also, smart different types of vectors will be constructed for control release of drug candidates and decrease of side effects for further drug development.

生物分子的特殊识别及其在生物体内的作用和与重大疾病发生、发作及治疗的关系受到广泛关注，已成为国内外生物无机化学领域十分活跃的研究课题。本申请将集中开展设计、合成筛选对重大疾病相关的基因及蛋白具有特殊识别能力的药物试剂，发现端粒酶高效抑制剂、阿尔兹海默症相关基因如APP， PS-1，PS-2,APOE等富含GC序列基因的调节剂及amyloid β的阻聚剂和生物分子手性识别与功能转化规律。将利用化学、生物物理、分子生物学、细胞学及材料化学技术和方法, 在分子水平,细胞层次及模型动物揭示它们的分子识别机制及对重要生命过程，如细胞衰老、神经毒性、记忆与感知的影响。结合纳米技术优势和分子识别机制，构建端粒酶检测和AD病诊断平台;利用多种智能载体，实现药物试剂有效可控释放，降低毒副作用，为发展新型药物奠定基础。

生物分子的特异识别和功能调控与疾病的发生和治疗密切相关，是解决衰老相关疾病如癌症和阿尔兹海默症等重大疾病的关键问题。当前对癌症相关的G-四链DNA（G4 DNA）和阿尔兹海默症病变蛋白Aβ蛋白的特异识别与功能调控是国际公认的研究难点与核心问题。在该项目的支持下，课题组利用多学科交叉的优势，紧密围绕衰老疾病相关的G4 DNA和Aβ蛋白等重要生物分子的特异识别性、功能调控及在癌症、AD等相关重大疾病检测和治疗等方面开展系统研究。.重要结果及关键数据如下：.1. 设计合成多种类型金属螺旋，实现手性特异性识别不同G4 DNA.a). 合成系列新型手性金属螺旋，已构建小型手性金属螺旋分子库，约 60对高纯度对映体。b). 实现特异性识别G4 DNA：发现左旋M-对映选择性靶向左旋Z-G4 DNA; 设计合成新型非对称金属螺旋，实现对杂化G4 DNA的特异性识别, 即Δ-对映体手性识别端粒杂化G4 DNA；揭示金属螺旋与G4 DNA的手性匹配机制，即右旋对映体识别右旋G4, 左旋对映体识别左旋G4；发现金属螺旋对映体对D-DNA和L-DNA识别是镜像依赖关系。c). 利用金属螺旋，实现老鼠体内肿瘤干细胞清除, 为新型手性药物开发提供新思路。.2. 发展了多种新型多功能阿尔兹海默症病变蛋Aβ抑制剂，部分抑制剂可跨越血脑屏障，并用于AD治疗.a). 设计合成手性多金属氧酸盐(POMs)，实现手性选择的化学调控病变蛋Aβ聚集。b). 设计合成系列非对称三重金属螺旋立体选择性Aβ聚集抑制，发现Λ对映体的抑制作用强于Δ对映体。c). 理性设计多种人工酶，并用于降解Aβ聚集体并清除由Aβ产生的ROS；利用Aβ斑块中富集的铜离子催化原位点击反应，实现自触发和自调节的药物合成并用于AD治疗。d). 发现阿尔兹海默症病变蛋Aβ可抑制端粒酶活性。.3. 探索癌症、AD等疾病相关生物分子识别及调控的新思路 .项目组利用新型纳米酶的发现与设计、细胞行为动态调控、药物合成、抗菌、分子探针等策略，为特异识别重要生物分子、调控其生物功能提供了新的思路，为认识和调控与癌症和阿尔兹海默症相关的重要生物化学过程及其检测和治疗提供依据。