晚期糖基化终末产物（AGEs）及其受体（RAGE）与子宫内膜癌的关系研究

Endometrial cancer is the most common gynecologic malignancy and is strongly associated with diabetes and hyperglycemia. There is a growing body of evidence that advanced glycation end products (AGE) could induce the metabolic memory, which is involved in the development and progression of cancers. In our previous study, we found that AGE and the receptor for advanced glycation end-products (RAGE) was associated with endometrial cancer. In the present project, we will study the role of AGE/RAGE axis in the development and progression of endometrial cancer. The following question will be answered：1) Whether the serum levels of AGE in patients with endometrial cancer are associated with endometrial cancer and what is its potential clinical relevance; 2）the detailed mechanism of AGE/RAGE axis in the proliferation, metabolism and angiogenesis; 3) Whether the development and progression of endometrial cancer is inhibited by the blockage of AGE/RAGE axis in mice model. These works are necessary to find the novel therapeutic strategy for endometrial cancer ultimately leading to the decrease of the incidence and mortality rates for endometrial cancer.

糖尿病是公认的子宫内膜癌发病的高危因素，目前认为晚期糖基化终末产物（AGE）作为内环境异常糖代谢所堆积的产物可以导致糖尿病的"代谢记忆"，而这种体内糖代谢异常导致的内环境异常在致瘤作用中也是不容忽视的。我们在前期研究中发现AGE及其受体RAGE可能与子宫内膜癌的发生相关。本项目拟从代谢性疾病的角度研究子宫内膜癌的发病机制：首先探明患者血清中的AGE水平变化是否是子宫内膜癌的发生相关因子，进一步分析其表达水平是否与子宫内膜癌恶变程度相关；其次，分析AGE/RAGE系统在子宫内膜癌发生中的具体作用及机制；最后尝试干预AGE/RAGE的功能观察是否可以抑制子宫内膜癌细胞的恶性表型。这些工作的完成可能有助于形成以防治糖尿病为靶点，以降低子宫内膜癌患病率和病死率为首要目标的多危险因素综合防治的新策略，为临床诊治子宫内膜癌提出新的思路。

子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，糖尿病是目前公认的子宫内膜癌发病的高危因素，目前认为晚期糖基化终末产物（AGE）作为内环境异常糖代谢所堆积的产物可以导致糖尿病的“代谢记忆”，近年来的研究表明，AGE/RAGE与肿瘤的发生密切相关，但目前尚无文献报道，AGE/RAGE与子宫内膜癌的发生相关。我们的研究发现患者血清中AGE水平与子宫内膜癌的发生相关，AGE在子宫内膜癌人群及糖尿病人群血清中表达升高，在子宫内膜癌合并糖尿病人群中升高更为明显，在低分化子宫内膜癌中表达较高分化及中分化升高。在子宫内膜癌组织中RAGE的表达水平高于正常子宫内膜组织，RAGE在子宫内膜癌组织中的表达量与癌组织恶性度有关，恶性度越高，表达量越高，且与肿瘤微血管密度呈正相关。进一步通过细胞实验分析AGE/RAGE参与子宫内膜癌发生、发展的可能机制，我们发现：AGE/RAGE可能通过影响糖酵解水平及凋亡蛋白Bax，Bcl-2及SMAC进而影响细胞内活性氧的改变，影响线粒体膜电位的改变等线粒体途径，引起HEC-1A细胞增殖凋亡的改变；AGE/RAGE可能通过影响ROCK1及cofilin的表达，进而引起细胞骨架的改变引起HEC-1A细胞迁移能力的改变。AGE/RAGE可能通过引起MMP-2的表达改变引起HEC-1A细胞迁移能力的改变。进一步构建子宫内膜癌裸鼠移植瘤模型，明确下调RAGE的表达能够通过抑制子宫内膜癌瘤组织中的血管生成抑制子宫内膜癌细胞的恶性增殖。本研究结果提示AGE/RAGE能够促进子宫内膜癌的发生、发展，AGE有望成为早期筛查子宫内膜癌的生物学标志，我们的研究为糖尿病患者子宫内膜癌的高发病率提供了理论支持，为子宫内膜癌的早期发现及早期防治提供了一个新的视角，并有可能为临床RAGE表达升高的子宫内膜癌患者的个体化治疗提供理论依据。