ATGL通过游离脂肪酸调节PPARα减轻心肌损害的作用研究

Cardiac damage induced by severe burn is a key factor involved in the induction and aggravation of burn shock, and may further lead to systemic hypoxia and ischemia damage. Thus, prevention and treatment of cardiac damage is one of the essential issues in burn treatment. Based on our previous studies and recently advances, we firstly hypothesize that adipose triglyceride lipase (ATGL) protects against cardiac damage by regulating peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα) through free fatty acid, and improving fatty acid β-oxidation and glucose oxidation. To demonstrate this hypothesis, ATGL transgene mouse model is used, and firstly the change of ATGL is observed, the regulation of ATGL on myocardial free fatty acid level, and the effects of myocardial free fatty acid on cardiac damage during early stage postburn are investigated. And then, the effect of ATGL on the key enzymes of lipid metabolism and energy metabolism including energy reserve, the rate of fatty acid β-oxidation and glucose oxidation in heart postburn are determined. Finally, the effect of PPARα in the regulation of lipid metabolism of ATGL are explored to elucidate the mechanisms of ATGL in protecting against cardiac damage, so as to identify the hypothesis that ATGL protects against cardiac damage by regulating PPARα through free fatty acid, and improving fatty acid β-oxidation and glucose oxidation.. This study will provide a new target and theory for prevention and treatment of cardiac damage induced by severe burn.

严重烧伤早期心脏损害是诱发或加重烧伤休克，进一步造成全身组织器官缺血缺氧损害的重要因素之一，如何防治心肌损害是当前关注的重要问题。基于我们前期研究发现和最新进展， 申请者率先提出“烧伤后脂肪甘油三酯脂酶 (ATGL)增高通过游离脂肪酸调节过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)，以优化脂肪酸β氧化和葡萄糖有氧氧化，减轻心肌损害”的科学假设。围绕这一假设，我们拟采用ATGL转基因小鼠模型，从烧伤早期心脏ATGL变化，ATGL对烧伤早期心脏游离脂肪酸及心脏损害影响，ATGL对烧伤早期心脏脂代谢关键酶及能量代谢调节作用，以及PPARα在ATGL调节烧伤早期心脏脂代谢中的作用等方面开展深入研究，最终证明ATGL在烧伤早期心肌损害中的作用并阐明其机制，为临床防治严重烧伤心脏损害提供新靶点和新思路。

心脏代谢异常是烧伤后心脏脂质堆积和心肌损伤的重要启动因素，但其机制仍不清楚。因此，探索烧伤后心肌损害的机制尤为重要。三酰甘油脂肪酶是催化水解三酰甘油的关键限速酶，在烧伤后心肌供能中发挥重要作用。心脏三酰甘油脂肪酶缺失可造成脂毒性产物堆积，继而引起心肌损害，提示心脏三酰甘油脂肪酶在介导心肌损害中具有重要意义。但是，严重烧伤后该酶在心脏的变化及其对心脏功能的影响尚不清楚。通过本研究我们发现，严重烧伤后，心脏脂肪酸代谢显著增加，同时伴有游离脂肪酸和活性氧堆积，以及三酰甘油脂肪酶表达增加。我们构建了三酰甘油脂肪酶敲除和心脏特异高表达三酰甘油脂肪酶的杂合子小鼠。结果发现，部分敲除三酰甘油脂肪酶的小鼠并不能缓解烧伤导致的心脏脂质堆积和心脏损伤，这可能是由于心脏脂肪酸代谢被抑制，同时葡萄糖代谢代偿不足所致。相反，心脏特异高表达三酰甘油脂肪酶的小鼠能够通过将脂肪酸底物代谢向葡萄糖底物代谢转换，从而缓解烧伤导致的心脏脂质堆积和心脏损伤。不仅如此，心脏特异高表达三酰甘油脂肪酶的小鼠还能够减轻烧伤后心脏活性氧的堆积。这其中潜在的机制可能与心脏过表达三酰甘油脂肪酶诱导葡萄糖转运蛋白1表达增加、心脏脂质和活性氧堆积减少有关。通过该研究，我们证实了烧伤后心脏三酰甘油脂肪酶表达增加是一种适应性的代偿反应，尽管并不能够完全代偿能量的消耗，但是如果心脏过表达三酰甘油脂肪酶，将有助于缓解心脏损伤，这也为临床治疗提供了新的潜在靶点和方向。