PCOS新易感基因HMGA2在颗粒细胞增殖中的作用和机制研究

PCOS is characterized by biochemical and clinical hyperandrogenemia, polycystic ovaries, and oligo-ovulation or anovulation. PCOS is diagnosed in 5.6% of women in reproductive age and accounts for more than 75% of cases of anovulatory infertility. However, the mechanism is not clear. Our group found that HMGA2 is a new susceptibility gene of PCOS by genome-wide association study (GWAS). HMGA2 is highly expressed in granulosa cells of PCOS patients. HMGA2 promotes the expression of CCND2, and accelerates the proliferation of granulosa cells. Granulosa cell specific overexpression Hmga2 transgenic mice show ovulation disorders phenotype. Accordingly, we put forward the hypothesis that HMGA2 promotes granulosa cells proliferation leading to ovulatory dysfunction of PCOS. Based on the existing studies, our study will use the Hmga2 transgenic mouse model, combined with granulosa cell culture system and relevant clinical resources to reveal the machanism of HMGA2 in PCOS pathogenesis. This research will provide new ideas for the PCOS treatment and assisted reproductive technology.

多囊卵巢综合征（PCOS）以高雄激素血症、稀发排卵、多囊卵巢为主要特征，在中国育龄期女性的发病率为5.6%，其引发的不孕症占排卵障碍性不孕的75%，是导致妇女不孕的重要原因。然而，PCOS患者排卵障碍的分子病理机制尚不清楚。本课题组前期通过全基因组关联研究新发现HMGA2是PCOS易感基因；在PCOS患者颗粒细胞中HMGA2高表达；上调HMGA2激活细胞周期蛋白CCND2的表达，促进颗粒细胞的增殖；Hmga2颗粒细胞特异性过表达小鼠，出现类似PCOS的排卵障碍等症状。据此，我们提出“HMGA2通过促进颗粒细胞过度增殖，引起卵泡发育停滞进而排卵障碍”这一科学假说。本研究拟基于已有研究基础，利用Hmga2转基因小鼠，结合颗粒细胞培养体系和临床资源，以进一步揭示HMGA2在PCOS发生发展中的作用，阐明HMGA2在PCOS排卵障碍中的作用及分子机制，为PCOS研究及治疗提供新的思路。

多囊卵巢综合征（PCOS）是以高雄激素血症、稀发排卵、多囊卵巢为主要特征的生殖内分泌代谢紊乱疾病，在我国发病率为5.6%，其引发的不孕占排卵障碍性不孕的75%，是导致育龄期女性不孕的重要原因。.卵泡正常发育依赖颗粒细胞和卵泡膜细胞有序的增殖分化，颗粒细胞的分化对卵泡的正常发育有显著的影响。本课题组前期通过全基因组关联研究发现HMGA2是PCOS新的易感基因；本课题进一步对HMGA2在PCOS发生发展中的作用机制首次进行了深入研究。我们利用颗粒细胞和转基因小鼠模型，初步探究了HMGA2在颗粒细胞增殖及排卵过程中的功能，揭示了HMGA2对颗粒细胞增殖调节的分子机理，及其对下游CCND2等因子调控的分子机制。此外我们还结合PCOS患者临床数据和标本，探讨了HMGA2与PCOS不同表型之间的关系。.我们发现HMGA2在卵巢中主要定位于颗粒细胞的细胞核，与对照组相比，HMGA2在PCOS患者颗粒细胞中表达升高，提示HMGA2可能与PCOS发病相关。进一步研究发现在PCOS患者颗粒细胞中，IGF2BP2 表达水平显著升高，且与HMGA2表达水平呈明显的正相关，初步验证了HMGA2-IGF2BP2通路在PCOS患者颗粒细胞中被激活。继而我们通过RBP-IP分析发现CCND2/SERBPI是IGF2BP2的下游基因，应用双荧光素酶报告基因实验证实IGF2BP2可以正向调节CCND2/SERBP1的表达；此外，在PCOS患者颗粒细胞中CCND2/SERBP1表达有所升高。综上，我们认为PCOS患者中被激活的HMGA2-IGF2BP2通路，通过促进CCND2和SERBP1的表达进而参与PCOS发病过程，从颗粒细胞增殖分化的角度深入探讨了PCOS患者排卵异常的规律和调控机制，为PCOS提供新的病因诠释及防治靶点。.在项目执行期间，发表了SCI收录高水平学术论文7篇，申请国家发明专利1项，已授权1项；培养了博士研究生3名，硕士研究生1名。