高选择性（人/草）、超高效广谱除草活性的原卟啉原氧化酶(PPO)选择性抑制剂的设计合成

Protoporphyrinogen oxidase (PPO) is an important target for herbicide discovery. Inhibition of PPO activity in plants will cause the plants beaching and finally death. Once PPO in human is inhibited, the activity of it will be decreased, causing skin light allergy and even fester. A lot of researches indicate that, most of the PPO herbicides do not have enough selectivity between human PPO (hPPO) and plant PPO. Therefore, it is very important to design and synthesize of novel selective PPO inhibitors with good herbicidal activity. In this project, we will use tobacco PPO (MtPPO) as a representative, and compare its catalytic pockets with hPPO systematically, then design and synthesize a series of compounds, not only based on the binding pockets size differences but also can form a more favorable sandwich π−π interaction with Phe392 of MtPPO. On the basis of our previous work, we will try to find 1 or 3 compounds that not only have good herbicidal activity but also have good selectivity between hPPO and MtPPO. After field trial experiments, we will try our best to find a highly selective (human/weeds), high potency and broad spectrum of weeds control PPO herbicide candidate.

原卟啉原氧化酶(PPO)是一个重要的除草剂开发靶标。抑制植物体内PPO会导致植株出现白化症状而死亡。如果人体内PPO活性被抑制，会引起皮肤光致过敏甚至溃烂。研究表明，绝大多数靶向PPO的除草剂，对人源PPO(hPPO)和植物源PPO选择性差。因此，设计与合成具有高除草活性且能在hPPO和植物源PPO之间产生高选择性的抑制剂具有重要的理论和实际意义。该项目拟以烟草PPO(MtPPO)为植物代表，通过系统比较其与hPPO活性空腔的性质，并利用这些活性空腔结构差异性，以及氨基酸残基差异性，设计合成既控制分子体积大小，又能与MtPPO中Phe392形成更强π-π相互作用的抑制剂分子。在我们前期研究基础上，争取发现1-3个既具有高效除草活性，又能在hPPO和MtPPO之间产生高选择性的化合物，并通过田间实验，努力发明1个对人更安全的高（人/草）选择性、靶向PPO酶的超高效广谱除草剂候选化合物。

本项目以烟草源原卟啉原氧化酶(NtPPO)和人源原卟啉原氧化酶(hPPO)为研究模型。使用分子对接和分子动力学等技术，系统的研究了NtPPO和hPPO结合口袋的差异性，阐释了抑制剂在NtPPO和hPPO之间存在选择性的原因。提出人/草选择性PPO抑制剂设计的关键是发现既能控制体积大小，又能够与NtPPO中的Phe392形成强pi-pi相互作用的化合物。采用生物电子等排和骨架跃迁等策略，本项目设计出4个系列近200个靶向PPO的新型抑制剂。通过生物活性测试，我们发现了一大批PPO酶抑制活性和除草性能优异的先导化合物。其中，W16141不仅在37.5-150 g ai/ha的剂量下表现出了优异的除草效果，同时其在NtPPO和hPPO之间表现出了近2000倍的选择性。通过田间试验，我们发现2个除草活性优异的化合物X190191和X18002。X190191在200 g ai/ha的剂量下对田间多种杂草表现出了优异的防效。X18002在60-120 g ai/ha的有效剂量下可以有效控制非耕地田中的多种杂草，其除草效果要略优于PPO除草剂苯嘧磺草胺，表现出了进一步开发的价值。. 本项目的研究基础也为后续人/草选择性PPO抑制剂的设计提供了指导和借鉴。在此基础上开展更深入的研究，相信一定能够获得更多选择性和除草活性更高的PPO抑制剂，并最终开发出一个超高效，超高选择性绿色新型的PPO除草剂。. 本项目在国际SCI期刊J. Agric. Food Chem., Org. Biomol. Chem., Dyes Pigments, Biochem. Bioph. Res. Co.等上发表SCI论文6篇。申请中国发明专利3项，已授权发明专利1项。