钙调蛋白调控的L-型电压门控钙通道信号传导机理的研究

电压门控钙通道信号传导是由于跨膜电压的改变，细胞外钙离子通过钙通道进入细胞内，逐步引起偶联蛋白构象变化的过程。它在调控钙稳态、肌肉收缩等方面起重要作用，与许多机体疾病密切相关。本项目围绕着CaM调控的L-型钙通道信号传导过程中与钙通道有关的各功能区域分子构象的变化、CaM与钙通道各活性位点的耦合作用以及钙通道拮抗剂调节机制等关键问题，用分子动力学模拟等方法深入研究钙通道信号传导过程中的动态分子作用机制，建立钙通道信号传导模型，标度钙通道各功能区耦合运动的协同性，阐明钙通道信号传导的原理和本质。结合定点突变探讨结构因素、拮抗剂及各类强弱相互作用等对信号传导机制的影响和调控作用，为认识钙离子通道提供必要的理论依据。并在MTD中引入新型CV，建立一套准确有效的理论方法。该研究对阐明与钙离子信号传导有关的机体疾病的致病机理有重要意义，可为抗癌、心脏病等药物靶标的发现奠定理论基础。

此项目从原子及分子水平上研究钙调蛋白调控L-型电压门控钙通道信号传导过程以及所涉及的一些关键问题和细节。根据研究计划，我们利用同源模建和分子动力学模拟方法确定了一系列的L-型电压门控钙通道的分子模型，并研究了外部环境（脂类分子膜、外界电场以及配体分子的存在）对于它们的动力学属性影响，初步建立了信号传导过程中涉及的构象-活性关系；进一步，利用上面的研究结果并结合分子对接，生物信息学方法和自由能计算方法定量研究用于治疗高血压，心绞痛和神经系统疾病的重要药物1，4-二氢吡啶及其衍生物对于L-型电压门控钙离子通道抑制机理。结果表明建立的模型验证了实验结果，并明确了二氢吡啶和钙离子通道间的主要相互作用特点，并从微观角度详细阐述此类通道对于不同药物的选择性的原因；能量分析显示：药物结合位点主要是钙离子通道的IIIS6和IVS6片段上的几个散布的疏水氨基酸残基，也指出利于提高二氢吡啶药性的有机分子官能团特点。总之，我们的工作为探索钙离子信号传导有关的机体疾病的致病机理提供一种有效的研究方法和理论指导。