L-型钙通道电压依赖性构象信号在神经元兴奋-转录偶联中的作用

Excitation-transcription coupling (E-T coupling) is involved in important physiological and pathological processes in central nervous system. L-type Ca channel plays an important role in the regulation of E-T coupling. Our project will focus on the role of voltage-dependent conformational signal (VDC signal) of L-type Ca channel, and try to elucidate the molecular mechanisms by which the VDC signal regulates E-T coupling and its role in the etiology of the autism model (Timothy syndrome). By studying the VDC signal, we will not only find the new functions of L-type Ca channel, but also help understand the roles of other voltage-dependent ion channels in physiological and pathological processes. This project will also help us understand the etiology of neurological/neuropsychiatric disorders, and provide the new therapeutic targets and strategies.

神经元的兴奋-转录偶联参与了神经系统重要的生理和病理过程。本项目以L-型钙通道对神经元兴奋-转录偶联的调控作用为切入点，聚焦于L-型钙通道的电压依赖性构象信号，探讨L-型钙通道通过构象信号调控兴奋-转录偶联的分子机制及其在自闭症（Timothy综合征）发病机制中的作用。通过对构象信号的研究，我们不仅将阐明L-型钙通道的新功能，而且对全面了解其它电压依赖性离子通道的功能及其在生理、病理过程中的作用具有重要意义，为揭示自闭症等神经/精神疾病的发病机制提供新的假说，为治疗提供新的靶点和策略。

本项目以L-型钙通道（CaV1通道）对神经元兴奋-转录偶联（Excitation- transcription coupling，E-T coupling）的调控作用为切入点，聚焦于CaV1通道的电压依赖性构象信号（voltage-dependent conformational signal，VDC信号），探讨CaV1通道通过VDC信号调控神经元兴奋-转录偶联的分子机制及其在自闭症Timothy综合征（Timothy syndrome）发病机制中的作用。我们发现：1）L-型钙通道可通过电压依赖性构象信号（VDC信号）参与神经元的兴奋-转录偶联；2）只有当钙信号与VDC信号共同存在时，L-型钙通道才可完成对兴奋-转录偶联的调控；3）CaMKII介导了L-型钙通道对兴奋-转录偶联的调控；4）钙信号与VDC信号诱导CREB激活具有顺序依赖性，钙信号使CaMKII从F-actin中释放，而VDC信号则使解离的CaMKII募集于通道周围及突触后膜，通过该“解离-捕获”过程完成CaMKII的激活及向下游分子的信号传递；5）L-型钙通道构象信号可以与来源于其它通道的钙信号发挥协同作用。6）在Timothy综合征中，具有认知障碍及自闭症状的突变体G406R可以产生更强的VDC信号，使得CaMKII过度募集及CREB过度激活，提示VDC信号与认知障碍及自闭症的发病相关。通过对CaV1通道VDC信号的研究，我们不仅阐明了CaV1通道的新功能，而且对全面了解其它电压依赖性离子通道的功能及其在生理、病理过程中的作用具有重要意义，为揭示自闭症等神经/精神疾病的发病机制提供新的假说，为治疗提供新的靶点和策略。