细胞自噬失调在胰岛素抵抗中的作用及相关机制研究

细胞自噬对于机体内环境稳态的维持十分重要，是近年来日益受到重视的研究领域。新近受到关注的一些研究发现，细胞自噬失调可以导致胰岛素分泌降低，是引起机体血糖稳态受损和肝脏胰岛素敏感性下降的关键因素，提示细胞自噬参与胰岛素抵抗的调节，但是自噬失调在胰岛素抵抗中的作用和相关机制目前还不清楚，一些关键科学问题函待阐明。本项目在我们既往和前期工作基础上将主要研究：①分析自噬失调导致胰岛素信号通路缺陷的相关机制，鉴定自噬失调介导胰岛素抵抗的关键调控蛋白体系，阐明细胞自噬在胰岛素抵抗中重要靶组织（脂肪组织等）的作用模式等；②比较分析不同能量摄入模式中自噬失调对代谢稳态调控的影响，包括胰岛素敏感性、胰岛素信号通路、代谢重要调节因子和代谢核心信号转导途径等。这些项目的开展将为胰岛素抵抗相关疾病的研究提供有价值的新线索，为可能临床应用治疗奠定较为重要的基础。

自噬（autophagy）是真核生物细胞对内部废（异）物进行降解的过程，对于机体内环境稳态维持十分重要，是近年来日益受到重视的研究领域。自噬失调在一些疾病如神经退化性病变等的相关研究已经取得重要的进展，但是在胰岛素抵抗过程中的作用尚未完全清楚。我们的研究发现：①自噬失调可以导致胰岛素分泌降低，是引起肝脏胰岛素敏感性下降和机体血糖稳态受损的关键因素，自噬缺陷可以引起ER应激和抑制胰岛素信号通路活性；②糖尿病患者和胰岛素抵抗模型中出现自噬异常表达如Atg7, LC3A, and LC3B等表达水平显著增加，自噬小体以及autophagy flux显著增多，这一过程受到IRE1-JNK 信号通路反馈调节；③在此基础上，我们研究发现，PGRN可以引起小鼠胰岛素敏感性及血糖耐量降低，肝脏糖原含量下降，并且可以促进脂肪合成相关基因表达，抑制肝脏自噬活性，如自噬基因Atg7表达明显降低，LC3II表达降低，而P62表达明显升高。研究成果申请人作为通讯作者，以西安交通大学为署名单位在Molecular Endocrinology （2015）、Endocrinology（2014）、Cell Cycle（2013, 2014, 2015）、Journal of Molecular Endocrinology ( 2015) 、International Journal of Obesity(2016)等内分泌领域重要期刊发表SCI论文10篇。研究工作得到内分泌领域权威期刊Molecular Endocrinology、Endocrinology、Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism的引用评价。这些研究分析自噬失调导致胰岛素信号通路缺陷的机制，阐明自噬调节在外周组织胰岛素抵抗中的作用模式及相关机制，对于理解胰岛素抵抗调控机理具有较为重要的参考价值。