新荷尔蒙受体Gpr54在骨质重建中的机理研究

人体和哺乳动物的骨质重建（bone remodeling）包括成骨细胞形成骨和破骨细胞吸收骨。Gpr54已被证明为一个新的荷尔蒙受体，它能启动和调控青春期的发育。而骨骼的生长正是青春期发育最显著的特征之一。因此本项目将从新荷尔蒙受体的角度入手，利用基因敲除小鼠，骨质计量学和分子生物学等手段研究Gpr54在骨质重建中的功能和作用。申请人前期工作已经发现，Gpr54基因敲除小鼠骨质剧烈下降，出现骨质疏松症状。并且Gpr54基因敲除小鼠的成骨细胞和破骨细胞功能均发生异常，暗示Gpr54在成骨细胞和破骨细胞中具有重要的功能作用。初步结果表明Gpr54能在成骨细胞中抑制关键转录因子Runx2的活性，并在破骨细胞中与c-Src相互作用。因此本项目将着重研究Gpr54调控成骨细胞及在破骨细胞的分子机制和作用机理，以期为骨骼疾病如骨质疏松等的治疗提供理论基础。

骨是人类遗传病和代谢性疾病好发的器官，了解骨发育和骨代谢的分子机理使我们深入理解骨骼疾病产生的原因，为骨相关疾病的治疗提供新方法。本课题我们从以下4方面入手：1.Gpr54基因对破骨细胞（osteoclast）的作用机理。我们发现Gpr54在破骨细胞分化过程中高表达， Gpr54敲除小鼠出现明显的骨质下降，破骨细胞活性增强，配体Kiss1多肽激活Gpr54信号通路抑制破骨细胞的形成。 2. 骨骼通过成骨细胞生成骨和破骨细胞吸收骨来维持动态平衡，所以我们同时关注Gpr54基因在成骨细胞（osteoblast）中的功能。我们发现Gpr54基因在间充质干细胞向成骨细胞分化过程中高表达，相关功能还在研究中。3.骨质疏松是最常见的骨代谢异常疾病，因此我们利用已有的研究骨质疏松的平台积极开发防治骨质疏松药物，已发表相关论文3篇，其中2篇已发表在《J Bone Miner Res》，1篇发在《J Med Chem》上。 4.骨骼是恶性肿瘤常见转移部位，肿瘤刺激破骨细胞过度活化，导致骨破坏，因此我们靶向破骨细胞和癌细胞研究乳腺癌骨转移机制，开发治疗乳腺癌骨转移的小分子化合物。已发表相关论文3篇，其中1篇已发表在《J Natl Cancer Inst》，1篇发在《Curr Mol Med》上，1篇发表在《Cancer Res》在本项基金的资助下，我作为第一作者或通讯作者发表SCI论文8篇，总SCI影响因子51.665.