G蛋白偶联受体68（GPR68）在退行性骨关节炎中的分子调控机制

Moderate exercise will protect the joint, decrease the incidence of osteoarthritis. Therefore, identification of the molecular mechanism will be a perfect strategy for curing the osteoarthritis. Recently, it has been proven that GPR68 is a mechanical receptor, but whether it regulates the pathogenesis of osteoarthritis is unknown. Our preliminary data has shown that Gpr68-deficiency strongly promotes the process of osteoarthritis in mice, increases the expression of articular cartilage matrix degrading enzymes, and decreases the ability of chondrocytes differentiation. Moreover, in the cell model, knockout Gpr68 will dismiss the cartilage protection by shear stress in chondrocytes. More strikingly, the agonist of GPR68 protect human articular cartilage from degradation. Therefore, based on the preliminary data, this project would focus on the molecular mechanism of GPR68 in the pathogenesis of degenerative osteoarthritis, we will reveal how GPR68 responds to external mechanics caused by aging, inflammation and other factors in the cells of articular cartilage and subchondral bone, explore the signaling pathways that regulate the pathogenesis of degenerative osteoarthritis. This project will provide a promising drug target in prevention and treatment of osteoarthritis.

大量临床研究表明，适度的运动能保护关节软骨，降低退行性骨关节炎的发生。因此，寻找适度运动保护关节的分子机制并进行转化研究，是防治骨关节炎和关节损伤的一个较好的切入点。GPR68是一个新的力学感知受体，但其是否在大量力学刺激的关节疾病中发挥作用还未见报道。本项目前期数据表明Gpr68敲除后剧烈促进小鼠骨关节炎的进程，提高关节软骨基质降解酶的表达，降低软骨细胞的分化能力；且在软骨细胞中敲除Gpr68后流体剪切力保护软骨降解的功能消失；而激活GPR68能显著保护人关节软骨不被降解。因此，本项目将基于这些工作基础，深入挖掘GPR68在退行性骨关节炎发生过程中的分子网络机制，揭示力学感知受体GPR68如何保护关节软骨，并筛选靶向GPR68的小分子化合物进行治疗骨关节炎的转化研究。本项目的开展将从已经临床证实的力学角度出发为退行性骨关节炎的防治提供新的药物靶标，为开发治疗关节疾病的药物打下坚实的基础。

骨关节炎（Osteoarthritis， OA）是最常见的关节退行性疾病，以软骨退化、滑膜炎症、软骨下骨硬化和骨赘形成为特征。已经有大量研究表明适度的运动可以保护关节软骨，增加软骨层厚度，缓解OA的进程，但支持运动保护作用的分子机制在很大程度上仍是未知的。G蛋白偶联受体68（GPR68）是最近被发现的一个新的力学感知受体，但其是否在外界力学刺激的关节疾病中发挥作用还未见报道。我们明确了GPR68能够在适度运动过程中保护关节软骨，延缓OA的进程，对OA具有保护作用。GPR68通过纤毛感应外界机械力变化，激活下游Hippo-YAP信号通路，促进ECM的分泌及抑制软骨的分解代谢，进而维持软骨的正常结构及机械性能，为GPR68作为预防和治疗OA一个潜在的药物靶点奠定了理论基础。此外，我们还深入研究了GPCR在骨关节炎疾病，骨肿瘤转移及骨质疏松中的作用。以上研究成果申请人以通讯作者（含共同）在JCI、Bone Res和Cell Discov等期刊发表。