多功能纳米诊疗制剂用于人恶性黑色素瘤的靶向多模态成像指导治疗的应用研究

Early diagnosis and treatment of human malignant melanoma has been the clinical research hotspots and difficulties. Excitingly, the development of nanotechnology has brought new opportunities for its early diagnosis and treatment. Here, a multifunctional nanosystem (RGD-GNPs-Mn@PPa) was designed hope to find a new way for human malignant melanoma accurate diagnosis and therapy. This nanosystem is based on nanobipyramids (GNPs), a photoacoustic (PA) imaging and photothermal therapy (PTT) agent, and linked to targeting ligand Arginine-Glycine-Aspartic (RGD) and the photosensitizer pyropheophorbide-a via PEG. The pyropheophorbide-a component is advantageous, since it serves as a chelating agent for Mn2+, and confers the nanosystem near-infrared fluoroscence (NIRF) and photothermal therapeutic potential. Furthermore, Mn2+ and GNPs may synergize to increase tumor cell death. Additionally, this novel and sample prepared theranostic nanosystem can be used as a RGD targeted contrast agent for triple modal magnetic resonance (MR), PA and NIRF imaging, thus guiding enhanced PTT. Different from the single tumor diagnosis imaging, the multimodal imaging may able to offer comprehensive and accurate information of the tumor. So, this nanosystem has the potential to be used for early human malignant melanoma diagnosis and image-guided treatment, and may realize clinical transformation.

人恶性黑色素瘤的早期诊断和治疗一直是临床研究的热点和难点。鼓舞人心的是，纳米技术的发展为其早期的诊疗带来了新的契机。本项目在我们前期研究的基础上，设计并制备出多功能靶向纳米诊疗制剂（RGD-GNPs-Mn@PPa）。该纳米探针借助于金纳米双锥可用于光声成像和光热治疗的功能特点作为基础平台，在其表面修饰可以螯合金属Mn2+以及具有肿瘤近红外荧光成像和光热治疗优势的焦脱镁叶绿酸-a（PPa）；同时利用人恶性黑色素瘤高表达整合素αvβ3受体的特性，偶联靶向制剂精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）多肽，以实现肿瘤的靶向磁共振/光声/近红外荧光多模态成像指导增强的光热治疗。本研究利用纳米技术平台，创新性地将人恶性黑色素瘤靶向制剂、多模态成像制剂以及光热治疗制剂有机偶联在一起，有望为人恶性黑色素瘤的早期诊断、精准定位、有效治疗及疗效实时监测开辟新的方向，为多功能纳米材料的临床转化提供新的思路。

人恶性黑色素瘤的早期诊断和治疗一直是临床研究的难点，纳米技术的快速发展和光学生物技术的突飞猛进，为实现人恶性黑色素瘤的早期诊断、及时治疗及诊疗一体化提供了新思路，为提高其5年生存率带来了新希望。本项目制备出核壳结构的金锥-二氧化锰纳米载体（GNPs-MnO2），并通过修饰HSA和吸附IR780等步骤制备出靶向恶性黑色素瘤的诊疗锰基纳米酶探针“GNPs-MnO2@HSA@IR780”，以期实现荧光-光声-核磁共振三模态分子成像介导的光热/免疫协同治疗。在该探针中，其内部的金纳米双锥可实现光声成像和光热治疗，表面制备的MnO2比表面积大、肿瘤响应性好。此外，该MnO2能够催化H2O2产生O2，缓解肿瘤乏氧,从而诱导巨噬细胞从M2型向M1型极化，起到抗肿瘤免疫作用。另外，MnO2能够降解生成锰离子（Mn2+），用于肿瘤磁共振（MR）成像。在二氧化锰纳米酶表面修饰HSA，能够提高纳米载体的生物相容性。且HSA内部具有疏水空腔，能够有效装载大量的IR780。负载的IR780具有近红外成像和光热治疗的性能，能够协助GNPs进行增强型光热治疗。利用生物信息技术寻找关键候选基因及信号通路，并通过基础实验验证，探索复合纳米粒子治疗恶性黑素瘤的可能机制。本研究利用纳米技术平台，创新性地将多模态成像制剂以及光热治疗制剂有机偶联在一起，有望为人恶性黑色素瘤的早期诊断、精准定位、有效治疗及疗效实时监测开辟新的方向，为多功能纳米材料的临床转化提供新的思路。