肽功能化载MnPpIX相变纳米粒用于肿瘤多模态多功能精准诊疗研究

Based on our previous research and focused on key technical problems faced by tumor molecular imaging and targeted therapy (unimodal and unifunctional molecular probes have limited theranostic effect, and it is difficult to penetrate the tumor tissue barrier to achieve “real” molecular imaging and targeted therapy inside tumor cells), this project will prepare a new multimodal and multifunctional molecular probe—targeted metalloporphyrin-loaded phase-transformation nanoparticles mediated by tumor homing-penetrating peptide with the characteristic of extracellular accumulation and intracellular penetration (tLyP-1-MnPpIX-PFP NPs). tlyp-1 peptide with the tumor targeting and penetrating characteristics can delivery nanoparticles into deep tumor tissue cells to realize the precise localization at cell level, and combined with phase-transformated microbubbles caused by low intensity focused ultrasound (LIFU), magnetic navigation and light, magnetic and acoustic characteristics of MnPpIX, which realize multimodal molecular imaging, such as ultrasound molecular imaging, MRI molecular imaging, optical molecular imaging and optoacoustic imaging. “explosion effect” caused by LIFU-UTMD, sonodynamic therapy and photothermal therapy of MnPpIX can achieve synergistic antitumor therapy. tLyP-1-MnPpIX-PFP NPs will realize “multimodal molecular imaging of tumor cells” and “multiple effects synergistically and comprehensively kill tumor cells”, which provide a new strategy and method for tumor multimodal and multifunctional precise theranostics.

基于项目组前期研究结果，针对肿瘤分子成像与靶向治疗研究面临的关键技术问题（单模态及单功能分子探针诊疗效果有限，且难以穿透肿瘤组织屏障实现真正意义的分子成像与治疗），本项目拟研制一种新型多模态、多功能分子探针--肿瘤归巢穿膜肽介导的同时具有穿透双层肿瘤组织屏障、细胞外积聚和细胞内渗透作用的靶向载金属卟啉液气相变纳米粒（tLyP-1-MnPpIX-PFP NPs），利用tLyP-1的肿瘤靶向及穿膜特性引导纳米粒进入深层肿瘤组织细胞，实现细胞水平精准定位，联合LIFU使其相变成含气微泡，利用MnPpIX的磁导航及光、磁、声特性，实现超声分子成像、MRI分子成像、光学分子成像和光声成像；LIFU和UTMD导致的“爆炸效应”、MnPpIX声动力及光热治疗等多种疗法协同精准治疗肿瘤，实现“肿瘤细胞多模态分子成像”和“多效应协同全面杀伤肿瘤细胞”，为肿瘤多模态、多功能精准诊疗提供一种新策略和新方法。

光动力疗法（Photodynamic therapy，PDT）是一种利用光激活光敏剂产生活性氧（ROS）的非侵入性治疗手段，在抗肿瘤方面表现出巨大的潜力。它具有非电离、易控制、高效、低成本等优点，然而，PDT的疗效依赖于光的穿透深度。超声作为一种机械波，在生物医学领域的诊断成像（超声成像）和治疗应用（声动力疗法，sonodynamic therapy, SDT）中得到了广泛的应用；SDT保留了传统PDT的优点，由于US的高穿透性，对深部肿瘤有特异性的杀伤作用。虽然SDT表现出巨大潜力，但实体肿瘤间质致密、间质液体压力增高、血管系统紊乱，不利于SDT在肿瘤治疗中的应用。此外，深层实体肿瘤细胞常因缺乏血管供应而导致供氧不足。因此，为解决SDT的高度氧依赖性，开发一种能有效诱导乏氧性肿瘤细胞死亡的深部穿透系统是非常关键的。. 因此，我们研发一种肽功能化载血卟啉单甲醚-钆（HMME-Gd）的相变纳米粒，即：PFP@tLyP-1-LIP-H(Gd)。我们将血卟啉单甲基醚钆(H(Gd))作为声敏剂加载在磷脂双分子层中，启动SDT过程。值得注意的是，PFP作为ADV机制下实现高效“液气”相变的主要功能相变材料，可以作为LIFU照射下对肿瘤细胞发挥“炸弹样”治疗作用的理想材料，且不依赖氧。tLyP-1功能化相变纳米粒具有优异的靶向性和深穿透性，具有“深穿透纳米炸弹”的抗肿瘤功能。在LIFU照射下，PFP@tLyP-1-LIP-H(Gd)可由液体相变为气体，进而实现超声造影增强成像，并通过空化效应和SDT效应诱导细胞死亡。因此，LIFU辐照PFP@tLyP-1-LIP-H(Gd)可以实现耐缺氧声动力治疗，为治疗低氧肿瘤提供了一种低成本、高效的方法。同时HMME-Gd的光声成像及MRI成像特性、PFP相变后的超声成像特性及DiR修饰纳米粒后的荧光成像特性可实现光声/核磁/超声/荧光多模态成像，因此，PFP@tLyP-1-LIP-H(Gd)作为一个“深穿透纳米炸弹”(DPNB)，将实现US/NIRF/PA/ MRI多模态成像引导的耐缺氧声动力治疗治疗乏氧肿瘤。. 该项目申请国家发明专利2项，发表SCI 10篇及CSCD 11篇。