致癌长非编码RNA ROR异常转录的染色体构象调控机制

The human ROR is an 2.6 kb long noncoding RNA(lncRNA) and plays an important role in reprogramming of induced pluripotent stem cells and tumorigenesis. However, current researches are mainly focus on the role of ROR lncRNA in tumorigenesis and, consequently, the mechanism underlying aberrant transcription of ROR lncRNA itself remains unclear. We previously revealed that ROR lncRNA was regulated by orchestrating chromatin looping, we thus hypothesized that chromosomal interaction may play a key role in the aberrant transcription of ROR lncRNA. In this project, we plan to explore the molecular basis of chromatin remodeling in aberrant transcription of ROR lncRNA and reveal epigenetic modification across ROR locus. We will also identify key factors that can organize chromatin loops and shed light on its functional role in tumorigenesis. In conclusion, this project will provide an innovative model to uncover the key role of chromosome conformation in transcription of ROR lncRNA, lead the new strategy to identify new oncogenetic factors and increase the understanding of epigenetic events underlying aberrant transcription of ROR lncRNA in tumorigenesis.

ROR是全长2.6kb的长非编码RNA，不仅在多能干细胞重编程中发挥关键促进作用，还在胃癌、结肠癌和黑色素瘤等肿瘤中扮演重要致癌角色。目前国内外研究多聚焦ROR在肿瘤中的作用机制，但从源头上对肿瘤发生过程中ROR自身为什么会异常转录关注极少，导致ROR异常转录调控机理尚不完全清楚。项目组前期研究发现ROR转录受染色体构象影响，在此基础上，本项目提出研究设想：染色体构象可能在ROR的异常转录中起关键调控作用。为此，本项目旨在通过染色体构象捕捉、关联染色体陷阱、DNA亲和吸附洗脱等分子生物学和表观遗传学的技术手段，深入分析肿瘤发生中调控ROR转录的染色体构象变化和关键表观遗传修饰，辨析关键染色体构象形成因子并揭示其在肿瘤发生中的作用。相信本项目的开展将有利于深入理解染色体构象在ROR转录调控中的关键作用，为从染色体构象角度探寻到新的肿瘤发生调控因子提供依据，丰富肿瘤发生的染色体构象调控理论。

ROR是全长2.6kb的长非编码RNA（lncRNA），不仅在多能干细胞重编程中发挥关键促进作用，还在胃癌、结肠癌和黑色素瘤等肿瘤中扮演重要致癌角色。然而，目前国内外研究多聚焦ROR在肿瘤中的作用机制，但ROR异常转录调控机理等关键科学问题尚有待阐明。在项目资助期间，项目负责人从染色质三维构象重塑的角度，发现SMC1介导的异常染色质环是引起ROR异常转录的关键因素，揭示Cohesin和Mediator蛋白复合物是形成ROR染色质环的关键构象因子，同时利用体内、外细胞和动物实验，发现破坏Cohesin复合物的关键组分能阻断异常染色质环的形成，降低ROR表达，显著抑制肿瘤细胞生长，这些工作阐明了ROR异常激活的染色质三维构象调控机理。在此工作的基础上，发现了NTS、RB1等重要抑癌或癌基因调控区的异常染色体构象以及ZNNT1、MAT1等新的重要功能性lncRNA，其中ZNNT1、MAT1为项目组首次发现并命名的新lncRNA，项目组针对这些新的发现继续进行了深入研究，阐明了这些异常染色体构象和lncRNA调控肿瘤发生发展的新机制，成果包括：揭示CTCF-EP300介导的染色体构象激活癌基因NTS促进肿瘤发生的新机制，阐明RB1异常失活的染色体构象调控新机理，揭示ZNNT1lncRNA促进自噬抑制肿瘤发生新机制，发现MAT1lncRNA介导的RNA:DNA三聚体绝缘诱癌新机理。依托以上相关成果，项目负责人以最后通讯作者或共同通讯作者在Cell Reports、Communications Biology、Nucleic Acids Research、Molecular Therapy、Autophagy等期刊发表受项目资助SCI论文8篇，其中3篇IF>10，以第一完成人授权3项中国发明专利，培养研究生5人。以上这些研究围绕肿瘤细胞染色质上发生的三维构象重塑和lncRNA调控，逐步形成了项目组的特色研究方向，并深入揭示了肿瘤发生中的表观遗传调控新机理，受到了国内外同行的广泛关注。