膜蛋白分子对LSECtin/BTN3A2介导肿瘤相关巨噬细胞/肿瘤细胞相互作用并促进乳腺癌进展

Tumor microenviroment plays key roles in tumor progression, in which the interaction between tumor associated macrophages (TAMs) and tumor cells has attracted much attection. Our group revealed the interaction of the membrane protein LSECtin/BTN3A2, and found that LSECtin and BTN3A2 expressed on TAMs and breast cancer cells, respectively. In this project, we will study the expression profile of LSECtin and BTN3A2 using patient tissues, macrophages induced by various stimulators and breast cancer cell lines, and analyzed the relationship between LSECtin/BTN3A2 expression and patient survival. We will study the function of LSECtin/BTN3A2 in breast cancer progression and the exact mechanisms. We will study the potential therapeutic roles of LSECtin/BTN3A2 antagonists in breast cancer progression. Together,this project will provide important inhights into the interaction between TAMs and tumor cells and the immunology-based therapy of breast cancer.

肿瘤的发生、进展和肿瘤细胞所处的微环境有着密切的联系。其中，巨噬细胞与肿瘤细胞间的交互作用促进肿瘤进展已成为近期研究的重点。本研究团队近期揭示了一对全新的相互作用膜蛋白LSECtin/BTN3A2，并发现其分别表达于肿瘤相关巨噬细胞和乳腺癌细胞。本项目将利用临床标本及特定条件诱导的巨噬细胞确认LSECtin在肿瘤相关巨噬细胞的表达；利用临床标本及肿瘤细胞系确认BTN3A2在特定亚类乳腺癌的表达；研究临床标本，分析LSECtin/BTN3A2 的表达与乳腺癌进程及生存时间的相关性；利用小鼠乳腺癌模型阐明LSECtin/BTN3A2 在肿瘤微环境中的功能及其具体作用机制；探索LSECtin/BTN3A2拮抗剂在乳腺癌的实验性治疗中的作用。该研究一方面可能提出肿瘤微环境中巨噬细胞与肿瘤细胞之间全新的交互作用方式，另一方面可能为乳腺癌的免疫治疗提供全新的思路。

免疫细胞在肿瘤干细胞小生境中的作用越来越受到研究者重视。已有研究显示，多种肿瘤组织中，肿瘤相关巨噬细胞能够通过旁分泌信号促进肿瘤干细胞的存活、自我更新、干性维持以及迁移与侵袭。与正常干细胞类似，肿瘤干细胞也可能通过细胞与细胞直接接触的方式，与小生境中其它细胞相互作用维持干性。然而，肿瘤相关巨噬细胞如何与肿瘤细胞直接接触从而促进干性尚不十分清楚。.前期研究中，我们首次发现肿瘤微环境中LSECtin表达于肿瘤相关巨噬细胞。表达于肿瘤相关巨噬细胞的LSECtin促进肿瘤生长，并且以与肿瘤细胞直接接触的方式促进肿瘤细胞干性。除此之外，我们还发现LSECtin与乳腺癌细胞表达的BTN3A之间存在直接且特异的相互作用。体外实验显示，LSECtin通过与BTN3A相互作用促进肿瘤细胞干性。更为重要的是，利用BTN3A-Fc重组蛋白或BTN3A抗体阻断LSECtin-BTN3A的相互作用能够减缓肿瘤进程。.在前期研究基础上，本研究中，我们进一步发现与其它类型乳腺癌细胞相比，三阴性乳腺癌细胞高表达BTN3A。三阴性乳腺癌细胞表达的BTN3A能够促进肿瘤细胞干性，但是这种促进作用依赖其配体，即表达于肿瘤相关巨噬细胞表面的LSECtin的诱导。.综上所述，我们的研究揭示了肿瘤微环境中新的膜蛋白相互作用分子对LSECtin-BTN3A，并且揭示LSECtin-BTN3A3能够介导肿瘤相关巨噬细胞通过近旁分泌形式促进肿瘤细胞干性以及肿瘤发生。