ESR1经SDF-1/CXCR4轴介导的BMSCs归巢与分化在薄型子宫内膜发病中的作用及分子机制

Thin endometrium is an important cause of infertility. The exact mechanism has not been elucidated. Estrogen receptor α (ESR1) belongs to the ligand-dependent transcriptional activity factor superfamily. Stromal cell-derived factor-1 (SDF-1)/Chemokine receptor 4 (CXCR4) plays a crucial role in stem cell mobilization and homing. our study had been observed 1. The pathogenesis of thin endometrium evidently related to the ESR1 gene polymorphism-induced ESR1 down regulation. 2. The stem cell related-markers in thin endometrium were dramatically decreased. 3. Estrogen treatment can up-regulate the expression of BMSCs homing gene CXCR4,the migration capability of BMSCs was significantly enhanced.As represented in some literatures, ESR1 down regulation resulted in the decrease of the homing capacity and differentiation of BMSCs, which might be responsible for the pathogenesis of the thin endometrium. In our project, we studied the expression of BMSCs ESR1 and its relationship with SDF-1/CXCR4 axis by gene knockdown and overexpression technologies, investigated the effect of ESR1 on BMSCs proliferation, migration and differentiation and observed the influence of ESR1 on the endometrial homing and differentiation of BMSCs in vivo via fluorescence imaging techniques. The results of our study throw light upon the pathogenesis of thin endometrium and provide new notions to clinical therapy.

薄型子宫内膜是导致不孕不育的重要原因，其确切机制尚未阐明。雌激素受体α（ESR1）是配体依赖超家族成员。SDF-1/CXCR4是诱导干细胞归巢和迁移主要因子。课题组前期研究发现，1、ESR1基因多态性介导的ESR1蛋白表达低下与薄型子宫内膜发病间存在明显相关性2、薄型子宫内膜症干细胞相关指标显著低于正常水平3、雌激素处理BMSCs可上调归巢基因CXCR4表达，BMSCs迁移能力明显增强。结合文献提出ESR1在薄型子宫内膜发病过程中发挥了重要作用，其机制与ESR1表达下调影响BMSCs向子宫归巢及分化能力有关。本课题采用基因敲除与过表达技术研究BMSCs ESR1表达及同SDF-1/CXCR4轴的关系，探讨ESR1对BMSCs增殖、迁移与分化的影响，荧光活体成像等技术在体观察ESR1对BMSCs向子宫内膜归巢与分化的作用。研究结果将深化对薄型子宫内膜发病机制的认识，为临床治疗提供新思路。

薄型子宫内膜是导致不孕不育的重要原因，目前临床认为宫腔粘连是一种特殊类型的薄型子宫内膜，主要是由于宫腔操作后导致子宫内膜不能有效恢复，引起子宫内膜菲薄并被过度增生的纤维化组织替代并覆盖，甚至形成粘连带。目前随着宫腔操作的增多，宫腔粘连的发病率日益渐增，中国目前已成为全世界宫腔粘连发病人数最多的国家。本课题通过结合临床、基础及动物实验三个方面，力争为宫腔粘连的预防及治疗奠定了一定的理论基础。在本课题中我们发现：1.（1）TGF-β1 与 MMP-9 在宫腔粘连的形成过程中明显升高，提示IUAs的发生发展可能和 MMP-9 与 TGF-β1 表达上调有关，此过程可能与上皮间质转化（EMT）密切相关；（2）内膜纤维化是宫腔粘连的主要特征，由 Postn 等纤维产物参与形成，且与粘连程度相关。本课题推测该病理过程可能与内膜损伤后，TGF-β1 促使子宫内膜基质细胞成纤维分化、诱导 Postn 持续高表达有关。2.雌激素受体a（ESR1）与雌激素结合可促进子宫内膜的增生修复，但在宫腔粘连形成的过程中也扮演着一定的角色，宫腔粘连形成过程中，由于子宫内膜被纤维化组织覆盖/替代，导致内膜本身存在的ESR1无法与雌激素有效结合，进而引起ESR1表达 异常上调。3.目前宫腔粘连的治疗方法主要包括宫腔镜下粘连松解术及及一些辅助手段（雌激素、阿司匹林、防粘剂、宫腔球囊、节育器等），但是几乎所有治疗方案中都需要行粘连松解术，减除粘连带，有利于相关因子发挥作用。4.不同剂量的雌激素治疗后患者 ESR1 水平总体上无显著差别，鉴于大剂量雌激素对卵巢排卵功能的明显抑制作用，及其在轻中度 IUA 治疗中无明显优势，故临床上选择大剂量雌激素治疗应适当慎重，应因人而异，遵循个体化原则。5.骨髓间充质干细胞在多数组织器官的损伤修复过程中发挥着重要作用，有研究认为SDF-1/CXCR4轴在的迁移分化中发挥着重要作用，但在本项课题研究中我们发现BMSCs可有效治疗宫腔粘连，且与雌激素、子宫内膜容受性等密切相关，但与SDF-1/CXCR4轴无明显相关作用，但是目前该课题并未完全完成，仍需进一步研究探讨。