基于机器学习的注意缺陷多动障碍药物疗效预测研究

Medication is the most effective way to treat attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), but efficacy varies from one individual to another. In clinical practice, medications are tried blindly, increasing the risk of missing the best time of treatment and suffering unnecessary adverse effects and medical expenses. Therefore, it is very important to find potential predictive variables and construct the response prediction model of medication for ADHD. Recent evidences demonstrate that the clinical symptoms, cognitive impairment and comorbidities have predictive value in predicting drug response at individual level. However, accurate prediction needs to combine multiple dimensions of variables. Predicting medication response in mental illness using machine learning techniques, which is a new research area. This study first examines the valid standards of efficacy, and then selects potential predictor variables by comparing the improvement differences of osmotic release oral system methylphenidate and atomoxetine in terms of behavior, cognition and comorbidities. We apply machine learning techniques to construct predicting models for each drug, which incorporating pre-treatment variables of demographics, cognition and so on. This study would provide evidence for the individual-based treatment instead of the blindly-tried approach, which could enhance treatment response and adherence. The applicant has great research experience in ADHD, especially medication, and has published 9 papers already, including 2 SCI papers as the first author, thus having the ability to finish this project.

药物治疗是注意缺陷多动障碍（ADHD）最主要治疗方法，但疗效个体差异较大。逐药试错可能延误治疗时机，使患者承受不必要的副反应和经济负担。寻找疗效相关指标构建疗效预测模型，从而指导临床个体化治疗非常重要。已有证据表明临床症状、认知和共患病等可以用来预测药物疗效，而构建准确的疗效预测模型依赖于多维度指标联合使用。基于机器学习技术预测精神疾病的药物疗效是一个新领域。本研究首先确定有效的疗效标准，比较哌甲酯控释片和托莫西汀对ADHD行为、认知、共患病等多层面改善的差异性，优选ADHD疗效相关指标；使用机器学习技术综合人口统计学、行为、认知等多层面基线指标，尤其是优选指标，分别构建两种药物疗效预测模型。为基于群体反应的试验性用药转变为基于个体敏感性的精准治疗提供理论依据，对提高患者临床疗效和依从性有重要意义。申请人在ADHD特别是药物治疗领域已有丰富研究经验，累计发表论著9篇，具备独立承担项目能力。

注意缺陷多动障碍（ADHD）是学龄期儿童最常见的行为问题，常合并物质滥用、违法犯罪等问题，预后不良，尽早给予有效治疗，改善成年后结局至关重要。药物治疗是ADHD最主要的治疗方法，但疗效存在较大个体差异。为指导临床个体化治疗，本研究在确定“缓解”为有效的疗效标准基础上，通过比较哌甲酯控释片（OROS MPH）和托莫西汀（ATX）对ADHD行为、神经心理、社会功能等多层面临床指标改善的差异性，分析ADHD患者治疗前临床指标、神经影像、遗传基因和药物疗效的关联，寻找可用于疗效预测的优化指标，并使用机器学习方法，构建ADHD药物疗效预测模型。具体结果如下：（1）本研究共纳入237例ADHD患者，142例完成试验。OROS MPH组完成试验的85例中有34例达到“缓解”，ATX组57例中有32例达到“缓解”。比较两种药物在治疗期末对临床指标改善的差异，同时比较每种药物“缓解”与“未缓解”组基线临床指标的差异，结果提示患者基线执行功能、社会功能等可能对疗效有预测作用。（2）通过对某些基因位点与症状改善相关性研究，发现一些SNP位点与ADHD症状改善有关。（3）通过神经影像指标与药物疗效的相关性研究，发现额下回、角回、中央前和中央后等脑区可能用于疗效预测。（4）采用机器学习方法，依据各个指标在预测模型中的重要性来筛除弱相关指标，找到预测效果最好的指标组合，包括9个临床指标：临床总体印象量表-严重程度（CGI-ADHD-S）评分，执行功能行为评定量表（BRIEF）总分、行为管理指数维度评分、抑制及任务启动因子分，操作性执行功能中汉诺塔放弃时间和完成总时间秒数、汉诺塔完成总步数、复杂图形即时结构得分；以及3个基因指标，Rs4784551，Rs47958，Rs36006。基于这些指标构建ADHD药物的疗效预测模型，准确率达82%，其中托莫西汀的疗效预测模型准确率达87.5%，有望帮助临床医生在治疗前制定更有效的临床决策。该方法的提出为基于群体反应的试验性用药转变为基于个体敏感性的精准治疗提供依据，对提高患者临床疗效和依从性有重要意义。