脑胶质瘤浸润 CXCR5+PD1+CD4+ T（Tfh-like） 细胞亚群在抗肿瘤免疫中的功能及机制研究

Follicular helper T cell (Tfh), a newly defined CD4+ T cell subset, are specialized in facilitating B cell to generate high-affinity antibodies. It’s role in tumor immunity are largely unknown. Our preliminary data showed that CXCR5+PD-1+CD4+ Tfh-like cells infiltrated into glioma. How tumor infiltrated Tfh-like cells orchestrated anti-tumor immunity remains as an open question. Here, we propose that Tfh-like cells recruit and reinvigorate CD8+ T cell, NK and B cells with CXCL13 and IL-21 to defend against tumor. By using our unique mouse tools (Tfh reporter mouse, Bcl6-RFP, Tfh deficient mouse, Bcl6fl/fl×CD4-Cre and spontaneous glioma mouse model, p53-/-NF1fl/+ hGFAP-Cre) , we will track and characterize Tfh-like cells in vivo and compare that with bona fide Tfh cells. Through the analysis of gene expression profiles in Tfh-like cells together with immunological analysis of their activities, we aim to elucidate the molecular mechanism underlying Tfh-like-cell-mediated anti-tumor immunity. This project will thus provide new implications for potential therapeutic intervention.

CD4+T细胞亚群在肿瘤免疫中发挥重要作用，其中Th1、Th2、Th17、Treg等在肿瘤免疫应答中的作用被广泛研究。滤泡辅助T(Tfh)细胞是一类新鉴定的CD4+T细胞亚群，其在肿瘤免疫中的作用尚处在初级研究阶段。我们在临床及动物模型的研究发现：CXCR5+PD-1+CD4+T（称之为Tfh-like细胞）浸润恶性脑胶质瘤组织，其功能将是亟待探索的核心问题。我们推测：脑胶质瘤浸润Tfh样细胞通过其主要效应因子IL-21和CXCL13，重塑肿瘤微环境中CD8+T、NK细胞的杀伤活性以及B细胞介导的体液免疫，从而抑制肿瘤生长。本项目拟利用我们特有的Tfh报告小鼠（Bcl6-RFP）、Tfh缺失（Bcl6条件敲除）鼠以及原发性脑胶质瘤小鼠模型，示踪、鉴定胶质瘤浸润Tfh样细胞，揭示其调控肿瘤免疫逃逸的细胞和分子机制，结合临床资料，研究结果将为研发抗脑胶质瘤新措施提供依据和方案。

CD4+T细胞亚群在肿瘤免疫中发挥重要作用，其中Th1、Th2、Th17、Treg等在肿瘤免疫应答中的作用被广泛研究。滤泡辅助T(Tfh)细胞是一类新鉴定的CD4+T细胞亚群，其在肿瘤免疫中的作用尚处在初级研究阶段。我们在临床及动物模型的研究发现：CXCR5+PD-1+CD4+T（称之为Tfh-like细胞）浸润恶性脑胶质瘤组织，Tfh-like细胞比例数目与脑胶质瘤患者的预后负相关，且Tfh-like细胞特异性高表达IL-8。通过单细胞测序技术发现胶质瘤患者肿瘤中存在一群的特异性表达IL-8细胞的CD4+T细胞。对脑胶质瘤组织样本进行免疫组化染色分析，发现脑胶质瘤实质中浸润T细胞数目少，为典型的’冷肿瘤’。浸润T细胞主要聚集在肿瘤实质的边缘区域的微血管的外围区域，一部分T细胞高表达IL-8。此外，我们发现SOSTDC1在Tfh细胞中选择性表达，SOSTDC1+Tfh细胞形成新的Tfh细胞亚群，不能帮助B细胞产生抗体，Tfh细胞来源的SOSTDC1能够促进Tfr细胞分化，在机制上主要是通过拮抗WNT/β-catenin促进Tfr分化。还发现调控CD4+T细胞免疫耐受形成和CD8+T细胞功能耗竭调控的共同分子—NR4A1，该分子的阻断可有效扭转免疫耐受和/或功能耗竭，恢复机体抗感染和抗肿瘤免疫监视，为临床病毒感染和肿瘤的免疫治疗提供了新的分子靶点。