基于兴奋与抑制性神经通路探讨重复经颅磁刺激对成年弱视大鼠视皮层可塑性的调控及其机制的研究

Suppressed visual cortical plasticity in adult restricts the recovery of amblyopia. Generally, it was believed that amblyopia could be cured only if the treatment could break the balance in the excitatory and inhibitory neural circuits. Clinical studies found evidence that the cortical plasticity can be altered after the critical period by repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS）. However, the mechanisms that mediate the transformation of plasticity progress are still elusive. We found rTMS could restore ocular dominance plasticity in the preliminary study. Western blot showed that this progress is related to excitatory circuit. Based on our previous research，we will explore and verify the potential signaling of rTMS that could regulate visual plasticity in adult amblyopia rat with comprehensive application of multiple techniques，which was realized by modulating excitation-inhibition balance. By the study of these projects mentioned above，we could elucidate the mechanism of cortical plasticity upregulation after critical period and open up potential clinical applications of rTMS in adults with amblyopia. The results of these experiments also will further our understanding of the treatment for other plasticity-based diseases.

弱视的治疗与视皮层可塑性关系十分密切，成年后可塑性的消退限制了弱视的治疗效果。既往研究表明，视皮层中兴奋与抑制性神经通路平衡的建立是限制成年动物可塑性的主要障碍。临床研究发现，重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）能改善成年弱视患者的部分视功能，提高可塑性，但其分子机制并不清楚。我们在前期研究中发现rTMS干预成年弱视大鼠后，眼优势转移，视皮层可塑性提高，电镜与蛋白水平检测结果均提示与兴奋性神经环路密切相关。本项目拟综合运用在体和离体电生理、分子生物学、神经细胞移植、RNA全基因组测序等技术，探索并验证rTMS基于兴奋与抑制性神经环路对成年弱视大鼠视皮层可塑性的调控及其机制。该研究不仅对阐明成年动物视皮层可塑性上调的机理、拓展弱视治疗新方法具有重要意义，也将为其他以可塑性为基础的大脑疾病治疗提供理论依据。

弱视的治疗与视皮层可塑性关系十分密切，成年后可塑性的消退限制了弱视的治疗效果。既往研究表明，视皮层中兴奋与抑制性神经通路平衡的建立是限制成年动物可塑性的主要障碍。临床研究发现，重复经颅磁刺激（rTMS）能改善成年弱视患者的部分视功能，提高可塑性，但其分子机制并不清楚。本项目综合运用在体电生理、动物行为学检测及分子生物学等技术，从结构可塑性到功能可塑性，多维度的基于兴奋与抑制通路阐明了rTMS提高成年视皮层可塑性的调控及机制。我们发现rTMS干预成年弱视大鼠后，眼优势转移逆转，抑制解除。透射电镜下见rTMS干预后的弱视模型大鼠视皮层神经元突触小泡变多，凸型突触比例增加，树突棘密度增加。动物行为学检测发现弱视大鼠剥夺眼视锐度较干预前提高，对比敏感度无变化。此外，rTMS上调弱视模型大鼠视皮层NMDA受体的表达水平和PSD95含量，下调GAD67含量和PNNs细胞密度，调整了不同视皮层层级的小清蛋白与神经元周围网络细胞比例（PV+PNN+占总体PNNs比例上升，PV+PNN+占总体PV+细胞比例下降）。该项研究的完成丰富了我们对成年视皮层可塑性的理解，加深了对兴奋与抑制环路在成年动物视皮层可塑性恢复中所起作用的认识，为后续帮助成年大脑“再年轻化”，恢复类似幼年时的可塑性提供可能，这不仅对拓展弱视治疗新方法具有重要意义，也将为其他以可塑性为基础的大脑疾病治疗提供理论依据。