ARHGAP20基因通过负调控Ras和Rho信号通路影响鼻咽癌增殖与转移机制的研究

Abnormal activation of Ras and Rho signaling by mutation is closely related to the tumorigenesis. In nasopharyngeal carcinoma (NPC), the activation of Ras and Rho is common, but the mutation is rare. Therefore, the inactivation of their negative regulators might be one of the main reasons. In previous study, we established a methylation profiles in NPC and found that ARHGAP20 is possibly inactivated by DNA hypermethylation. We hypothesis that ARHGAP20 could be a potent tumor suppressor gene, inhibiting tumor proliferation and metastasis as a potential negative regulator of Ras and Rho, due to containing both Ras associated domain and RhoGAP domains. Here, we aim to further verify the epigenetic inactivation of ARHGAP20 in NPC, to study the regulation of Ras and Rho signaling by ARHGAP20, to investigate the role of ARHGAP20 in the proliferation and metastasis of NPC cells, and the molecular mechanisms involved. Our results will provide scientific data for better understanding the pathogenesis of NPC.

Ras及其超家族成员Rho在人类肿瘤常因突变而异常激活，且与肿瘤发生和演进密切相关。鼻咽癌中虽常见Ras与Rho的持续激活，但其基因突变却很罕见，推测Ras负调控因子失活可能是鼻咽癌中Ras及Rho信号通路激活的重要原因。为寻找Ras的负调节因子，我们通过分析前期工作中高通量甲基化测序建立的鼻咽癌甲基化谱式，发现鼻咽癌中ARHGAP20基因可能因DNA高甲基化转录失活。ARHGAP20基因同时具有Ras相关和RhoGAP结构域，推测其可能同时或分别抑制Ras与Rho信号通路，从细胞增殖和转移两方面抑制肿瘤的恶性生物学行为，可能是一个新的强效抑癌基因。因此，本研究拟进一步在鼻咽癌组织中验证ARHGAP20基因的转录和表达失活及其机制和潜在的功能后果，探究ARHGAP20基因对Ras与Rho信号通路的调控及其影响鼻咽癌细胞增殖和转移行为的关分子机制，为深入了解鼻咽癌的发病机制提供基础数据。

Ras及其超家族成员Rho在人类肿瘤常因突变而异常激活，且与肿瘤发生和演进密切相关。鼻咽癌中Ras负调控因子失活可能是Ras及Rho信号通路激活的重要原因。为寻找Ras的负调节因子，我们通过分析前期工作中高通量甲基化测序建立的鼻咽癌甲基化谱式，发现鼻咽癌中ARHGAP20基因可能因DNA高甲基化转录失活。ARHGAP20基因同时具有Ras相关和RhoGAP结构域，推测其可能同时或分别抑制Ras与Rho信号通路，从细胞增殖和转移两方面抑制肿瘤的恶性生物学行为，可能是一个新的强效抑癌基因。因此，本研究拟进一步在鼻咽癌组织中验证ARHGAP20基因的转录和表达失活及其机制和潜在的功能后果，探究ARHGAP20基因对影响鼻咽癌细胞增殖和转移行为的相关分子机制。本研究主要包括：鼻咽癌中ARHGAP20基因转录表达及其机制；ARHGAP20影响鼻咽癌增殖与转移及其分子机制。本研究主要发现：1）发现ARHGAP20基因在鼻咽癌中转录表达下调；2）鼻咽癌中ARHGAP20启动子区呈高甲基化状态；3）ARHGAP20过表达能抑制鼻咽癌细胞增殖和转移侵袭的恶性生物学行为；4）ARHGAP20可能通过逆转鼻咽癌上皮间质转化以及改变Ras和Rho的活性从而影响鼻咽癌的转移侵袭行为。综上，本研究揭示了ARHGAP20在鼻咽癌中转录表达失活的机制及其影响鼻咽癌细胞增殖和转移行为的相关机制，为深入了解鼻咽癌发病发展提供基础数据。