镉通过外泌体Rho/ROCK信号通路诱发微环境改变与结肠癌转移的机制研究

Cadmium is a heavy metal of considerable toxicity with destructive impact on most organ systems. It is widely distributed in humans, and enters the body through the food chain. The toxic impact of cadmium is acute and chronic poisoning with a long half-life and teratogenic carcinogenic, which cause harm for the food safety and public health. Although recently studies have demonstrated the occurrence of digestive system tumors, particularly colon cancer, was influenced by eating habits and food contaminants, the toxic effect of food borne cadmium on the colon cancer development still uncertain. This project will focus on the toxicological mechanism of long-term dietary intake of cadmium on tumor microenvironment and specific organ metastatic of liver colon cancer. With modern toxicology and tumor immunology research method combining with qPCR microarray assay and bioluminescence imaging, the study aims to figure out the health risks of long term exposure of cadmium on reprogramming host microenvironment and promoting tumor malignant via tumor derived exosomal Rho. To certify the adverse outcome pathway (AOP) and tumor progression of food borne cadmium-exosomes mediated-cellular signaling pathway-host microenvironment feedback loop-tumor metastasis, meanwhile, to obtain the regulation of exosomal Rho/ROCK pathway on colon cancer metastasis, providing a theoretical basis for evaluating the toxicity of heavy metal food contaminants and the prevention and intervention of digestive system tumors.

镉作为污染严重的重金属通过食物链进入人体后，存在半衰期长、易引起急慢性中毒和致畸致癌等毒性作用，对食品安全和公共健康造成巨大危害。虽然已证实消化系统肿瘤特别是结肠癌的发生受到饮食习惯与食品污染物的影响，但长期食源性镉摄入对结肠癌的发生发展的毒性作用通路和毒理学机制尚不明确。本项目针对长期食源性镉暴露对结肠癌生长和肝转移的毒理学机制，采用现代毒理学和肿瘤免疫学研究方法并结合qPCR芯片检测及体外细胞共定位等手段，主要研究食源性镉暴露条件下结肠癌外泌体与微环境和恶性转移通路及其分子机制，探索镉诱导结肠癌发生和肿瘤特异性肝转移的相关性，揭示低剂量食源性镉暴露-外泌体介导-细胞信号通路调控-微环境反馈-肿瘤转移的有害结局路径，获得镉通过外泌体Rho/ROCK信号通路诱发微环境改变促进结肠癌转移机制方面的基础信息。为系统评估重金属食品污染物的毒性效应和消化系统肿瘤预防与干预提供理论基础。

中国居民受重金属镉污染引起的健康危害是公共卫生与预防医学领域关注的基础科学问题。不同于急性职业暴露的防护方案，镉污染通过生物富集在农作物存留，因此食源性摄入的暴露方式使得污染难以完全避免。本项目构建饮食来源镉暴露的小鼠模型，研究镉暴露对消化系统癌症中结直肠癌的有害结局路径，尤其是恶性转移的毒性机制。前沿性的引入外泌体作为体内生物标记物，建立以外泌体调控肿瘤微环境细胞相互作用为基础的毒理学实验系统；阐明镉作为多器官组织致癌物影响肠癌外泌体的生化性质和分子表达，进而通过外泌体激活宿主肝部ROCK下游靶基因的毒性通路。项目组围绕研究内容展开了关于污染物介导的外泌体Rho，CD44及miRNA对宿主靶细胞的毒性效应研究；评估食源性镉暴露诱导肝脏发生脂肪肝与肝纤维化等慢性损伤的毒性效应，阐明外泌体介导的信号传递及其下游信号通路在肝肠损伤中的关键作用，为验证镉暴露的多器官靶向性提供理论和实验基础。通过细胞模型和特殊动物模型，负责人发现镉暴露对结肠癌发生和肿瘤特异性肝转移的相关性；验证外泌体作为临床诊断和预后生物标志物的分子基础；揭示镉介导的消化系统癌症发生发展过程中产生的有害结局路径。最终发展了以条件致病小鼠为模型、以毒性通路为核心、以外泌体信号传递作用方式为重点的肿瘤毒理学研究新模式。对研究重金属的慢性食源性暴露在消化系统肿瘤预防与干预具有重要的科学意义和社会价值。项目实施期间，负责人作为第一/通讯作者在外泌体与信号通路以及食源性污染物与健康危害等领域发表标识本项目基金资助的SCI论文共6篇，申请发明专利1项；负责人获得上海市扬帆青年科技英才与上海市卫生系统优青奖励。