G蛋白偶联受体EDG4/LPAR2在胃癌细胞中诱导CD147表达分子机理及其功能研究

Lysophosphotidic acid receptor 2 (LPAR2, EDG4) is EDG member of G protein coupled receptor family.The present study has proved that LPAR2 expression greatly increased in many tumor cells, and play an important role in tumor cell survival and transfer.We found that LPA induces CD147 production was mediated by LPAR2 signaling pathway in gastric cancer cells. CD147 stimulates the cells migration through activating matrix metalloproteinases,In addition,CD147 and MCT is a pair of co-expressing chaperone and CD147 is required for MCT activity，so，it'll be deduced that LPA/LPAR2 may contribute to protect the tumor cells from apoptosis caused by acidosis，indicating a new mechanism for antiapoptotic action of LPA/LPAR2..In this study ，we try to clarify the detailed signaling pathway involved in CD147 induction by LPA through LPAR2,focusing on the G coupling protein, MAP kinases, second messengers, related transcription factors. To investigate the relationship between LPA/LPAR2 signaling and EGF receptors, involvement of lactate transporter expression and LPA antiapoptotic action. Our results may be to provide a valuable theoretical basis for tumor occurrence,development and the small molecules targeted treatment.

溶血磷脂酸受体2（LPAR2，EDG4）是G蛋白偶联受体家族EDG组的成员。目前已证实，LPAR2在各种肿瘤细胞中表达大幅增加，在肿瘤细胞生存与转移中起重要作用，我们发现，LPA通过LPAR2信号通路诱导胃癌细胞CD147表达增加。这意味着细胞迁移活性得以增强，CD147是作为基质金属蛋白酶诱导物参与细胞迁移；又对乳酸转运体活性所必需的与其共表达的分子伴侣。可推断，使肿瘤细胞防止酸中毒性死亡很可能是LPA/LPAR2抗凋亡的一种新机制。.该课题在前期基础上，首先弄清LPA/LPAR2诱导CD147的详细信号通路；重点阐明G偶联蛋白的类型、MAP激酶类型、第二信使、转录因子的参与；考察LPA/LPAR2通路与EGF受体及其通路之间、与乳酸转运体表达量及其活性之间和与LPA抗凋亡作用之间关系。研究结果将对肿瘤的发生、发展过程及其治疗小分子靶位点的探究方面，均提供有价值的理论依据。

溶血磷脂酸是生理活性脂质，通过其6个不同的G-蛋白偶联受体（LPA1-6）对于细胞的生存与运动等功能具有重要的调节作用。我们多种肿瘤细胞（包括肿瘤切除组织中的分布）中广泛的研究了溶血磷脂酸受体表达及其作用，发现LPA的6个受体及其作用具有明显的细胞特异性的，并受生理病理条件的影响，LPAR2在胃肠肿瘤组织和细胞中表达均显著提高而显示出明显的细胞特异性。 .. 我们在前期研究的基础上，对于LPA诱导胃癌细胞CD147表达增加的两方面的功能及其信号机制进行深入研究。一是促进肿瘤细胞迁移作用；其信号通路为LPA/LPAR2与Gq偶联经激活P38-MAP 激酶信号通路诱导胃癌细胞 CD147的表达；另一方面，由于CD147和乳酸转运体（MCTs）是平行表达的一对分子伴侣，CD147的表达提高还增强肿瘤细胞排酸能力而抵抗由酸性引起的细胞凋亡；其信号通路为LPA/LPAR2与Gq偶联激活ERK-MAP 激酶诱导CD147/MCT1/4 表达，经再提高AKT磷酸化和抑制caspase3/7激活途径抵抗由酸性引起的细胞凋亡。. 我们的研究结果提示， LPAR2是胃肠肿瘤的标记物，而且是一重要的小分子靶标。