Efp介导的Plk3蛋白降解在乳腺癌内分泌治疗耐药中的作用

ER+乳腺癌患者内分泌治疗耐药一直是临床上亟待解决的问题，然而其耐药机制至今仍未得到令人信服的解释。研究显示，在乳腺癌细胞中，雌激素与ER结合之后可以诱导Efp的表达，高表达的Efp可通过泛素化途径降解多种与乳腺癌细胞增殖相关的蛋白，这有可能是ER阳性乳腺癌患者内分泌治疗耐药的一个重要原因。Efp可降解很多目的蛋白，申请者在前期研究中发现的蛋白激酶Plk3在乳腺癌细胞中很容易被降解且可以被蛋白酶抑制剂MG132稳定，且乳腺癌组织中ER与Plk3的蛋白表达存在负相关。因此，我们推测Plk3在乳腺癌中的低表达有可能是通过ER-Efp介导的泛素化作用引起的，且Efp的高表达及其对Plk3的降解有可能参与了ER+乳腺癌内分泌治疗的耐药机制。基于此假说，本研究拟采用多种方法探讨ER-Efp介导的Plk3蛋白降解在ER+乳腺癌内分泌治疗耐药中的作用机制，为解决乳腺癌患者内分泌治疗耐药问题提供依据。

激素依赖性乳腺癌患者内分泌治疗耐药一直是临床上亟待解决的问题，然而其耐药机制至今仍未得到令人信服的解释。国内外对雌激素受体（Estrogen receptor, ER）阳性乳腺癌患者的内分泌治疗耐药问题非常重视。在本项目中，我们研究了ER-Efp介导的Plk3蛋白降解在它莫昔芬（Tamoxifen, TAM）治疗耐药中的作用。首先，我们比较了临床确诊的ER阳性乳腺癌组织中Efp、Plk3的表达状况和关系，并通过细胞学实验探讨在ER+和ER-两种乳腺癌细胞中，雌激素刺激前后Efp和Plk3的蛋白表达变化，分析了在过表达及TAM刺激的状态下Efp对Plk3的调控作用。我们还通过不同转染条件下的裸鼠移植瘤实验，分析了Efp及Plk3对TAM治疗效果的影响。同时，我们还分析了黑色素瘤抗原家族（Melanoma associated antigens, MAGE）的某些成员MAGE-A9和MAGE-A11参与Efp介导的Plk3蛋白降解的过程。提出Efp促进Plk3的蛋白降解参与了ER阳性乳腺癌患者的TAM治疗耐药过程。