BMP信号通路调控NK细胞功能及其相关分子机制研究

NK cells can recognize and kill tumor cells, which is critical for inhibition of tumor growth and metastasis. Inhibition of functions of NK cells is of great importance for tumor metastasis. Recent study revealed that antagonist of BMP signal pathway could promote tumor cell metastasis, but the related mechanism was unclear. Our previous study revealed that antagonist of BMP(DMH-1) repress anti-tumor function of human NK cells. And NK cell conditional knockout BMP receptor reduced anti-tumor function of NK cells significantly. Basing our results, we propose that BMP signal pathway can regulate anti-tumor function of NK cells, which is very important for inhibition of tumor metastasis. The project will focus on NK cell conditional knockout mouse and study the relationship between BMP signal pathway and anti-tumor function of NK cells. This project will make sure the effect of BMP signal pathway on function of NK cells, and reveal the mechanism of BMP signal pathway for regulating NK cell function. Moreover, this project will enhance anti-tumor function of human NK cells by overexpression BMP protein, which will open a new way for improving tumor immunotherapy.

NK细胞能够识别并杀伤肿瘤细胞，对抑制肿瘤细胞生长和转移具有重要的作用，因而NK细胞活性被抑制是肿瘤细胞转移的重要因素之一。近年研究发现BMP通路拮抗剂具有增强肿瘤细胞转移的作用，但其作用方式尚不明确。我们前期发现，BMP信号通路拮抗剂能够抑制人NK细胞的肿瘤杀伤功能；小鼠NK细胞条件性敲除BMP蛋白膜受体导致敲除鼠肿瘤细胞转移和成瘤能力显著增加。基于上述发现我们认为：BMP信号通路能够调控NK细胞的抗肿瘤功能，对抑制体内肿瘤细胞转移具有至关重要的作用。本项目分别在动物水平、细胞水平和分子水平研究BMP信号通路和NK细胞抗肿瘤功能的关系，明确BMP信号通路对NK细胞抗肿瘤功能的调控作用，揭示BMP信号通路发挥NK细胞调控功能的相关分子机制。另外，通过基因修饰手段使人NK细胞过表达BMP蛋白，增强人NK细胞抗肿瘤功能。该研究可为基于NK细胞的肿瘤免疫治疗提供新的研究策略。

NK细胞能够识别并杀伤肿瘤细胞，对抑制肿瘤细胞生长和转移具有重要的作用，而NK细胞活性被抑制是肿瘤细胞转移的重要因素之一，深入研究NK 细胞活性的调控机制，探索增强NK 细胞抗肿瘤功能的方法，对改进基于NK 细胞的肿瘤免疫治疗具有十分重要的意义。近年研究发现BMP通路拮抗剂具有增强肿瘤细胞转移的作用，但其作用方式尚不明确，本项目从BMP信号通路调控NK细胞功能影响肿瘤进展这一全新的角度阐述该现象。我们的研究表明：敲除BMP信号受体 (BMPR1a) 导致NK细胞数量一定程度降低，但是不影响NK细胞成熟；敲除BMP信号受体降低NK细胞体内和体外抗肿瘤功能；敲除BMP信号受体降低NK细胞Granzyme B的水平，但是对IFN-γ的分泌无显著影响；转录组测序数据提示.BMP-2刺激NK细胞会激活NK细胞JAK-STAT通路相关基因；BMP通路下游分子SMAD1的N端区域能够和STAT1相互结合，并且会促进STAT1对Granzyme B的转录；经改造自分泌BMP-2的NK细胞具有更强的抗肿瘤活性。综上所述，我们的研究结果认为BMP信号通路对NK细胞抗肿瘤活性至关重要，可以为基于NK细胞的肿瘤免疫治疗提供新的研究策。