高活性手性双磺酰亚胺类催化剂的设计及在不对称合成中的应用

Chiral Brønsted acid catalysts are one kind of representative organocatalysts, which are widely used in the field of asymmetric synthesis. However, some current Brønsted acid catalysts have some limitations of low reactivity, high catalyst loading, narrow substrate range and so on. The most powerful method to solve these problems is to design new stronger chiral Brønsted acids. We plan to design and synthesis a new class of chiral disulfonimide catalysts based on a chiral binaphthalene motif. The reactivity of these catalysts will be enhanced by introduction of the strong electron-withdrawing group such as perfluoroalkanesulfonylimide groups into 2,2’ positions of 1,1’-binaphthalene motif. The utility of these catalysts will be demonstrated by the development of the first example of chiral disulfonimide catalyzed tris(trimethylsilyl)silyl directed Muakiyama aldol reaction. The substrate scope will be investigated by employing the alkyl, aryl, halogen substituted tris(trimethylsilyl)silylenol ethers as substrates. This catalytic system will provide a general protocol for the synthesis of chiral aldehydes bearing multiple stereogenic centers, which are very useful building blocks for pharmaceutical drugs and nature products. The successful development and application of this kind of catalyst will broaden the scope of application of chiral Brønsted acids in asymmetric synthesis and not only have significance in scientific research area, but also have potential practical application in industry.

手性Brønsted酸是一类具有代表性的有机小分子催化剂，被广泛用于不对称催化合成领域。然而这类催化剂存在催化活性不高、催化剂用量大、底物范围不广等问题。解决这些问题最有效的方法是设计合成结构新颖的高活性手性Brønsted酸催化剂。本项目将设计合成一类基于优势骨架手性1,1’-联萘的双磺酰亚胺催化剂。通过在手性1,1’-联萘的2,2’位置引入强吸电子基全氟烷基磺酰亚胺基团来增强催化剂的活性。本项目将此类催化剂用于发展首例不对称双磺酰亚胺催化三(三甲基硅基)硅基介导的羟醛缩合反应。分别考察2-烷基、芳基、卤素等取代的乙烯氧基三(三甲基硅基)硅烷与醛的缩合反应，构建含有多个连续手性中心的醛类化合物，为手性药物和天然产物提供非常有用的手性中间体。此类手性双磺酰亚胺催化剂的成功开发将拓宽手性Brønsted酸催化剂在不对称合成中的应用范围，不仅具有重要的科学研究意义，而且具有潜在的实际应用价值。

含氮杂环化合物是一类重要的化合物，它们广泛地存在于天然产物，药物分子和材料分子中。通常含氮杂环结构被认为是药物开发中常用的“优势骨架“，可以增加药物开发的成功几率。1,2,3-三氮唑是一种重要的含氮杂环化合物，其结构中有两个带孤对电子对的氮原子，能够与空轨道结合形成配位键，容易被引入到有机配体中。同时，1,2,3-三氮唑的1,4位还可以引入不同的功能基团，使其可以广泛应用于药物化学、生物化学、材料化学等许多领域。此外，1,2,3-三氮唑的工业应用也相当广泛，可用作染荧光增白剂、染料光稳定剂、抗腐蚀剂等。因此，合成含有三氮唑的稠杂环分子的研究课题具有十分重要的意义。.我们在合成手性双磺酰亚胺类催化剂过程中，意外发现了铜催化串联反应合成三氮唑并苯并[cd]吲哚类母核的新方法。通过底物扩展，得到了26个分子，这些分子在365 nm光激发下发出蓝色光和绿色光，这类分子在生物成像和医学检测方面的具有潜在应用价值。此外，我们以N-(8-碘-1-萘基)丙炔酰胺为原料时，这类串联反应活性很好，不需要金属铜盐参与就能以很高的产率合成三氮唑并二氮卓类分子。另外，我们还利用【3+2】环加成反应，碳氮偶联反应合成了三氮唑并喹啉和三氮唑苯并异恶唑等含氮杂环分子。这为开发含有三氮唑的抗肿瘤药物以及治疗其它重大疾病提供了了丰富的小分子化合物库。.综上所述，通过巧妙地设计底物，利用【3+2】环加成反应和碳氮偶联反应合成了几类重要的三氮唑的稠环分子。这类合成方法的发展将加快创新药物开发进程和生物活性功能分子的开发进展，不仅具有重要科学意义，而且具有潜在实际应用价值。