TET3基因与系统性红斑狼疮发病机制相关性研究

Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease with a strong genetic contribution. We performed meta-analysis of genome wide association study for SLE in Han population of Asia, and identified the new association variant at rs6705628 (TET3). To explore the role of TET3 in SLE, we plan to perform DNA seuquencing and replication using 4,000 cases and 4,000 controls, search the genetic variants in TET3 coding and regulation region predisposing to SLE. Then the genotype-phenotype analysis as well as study of gene fucntion will be conducted. And also study the relationship between genotype of TET3 and level of DNA methylation in SLE. This study will be a systemic research from genetics to gene function and epigenetics in SLE, which will further lay a foundation for disease prevention, clinic diagnosis/treatment, drug development, genetic counseling, prenatal diagnosis as well as individual medicine for SLE.

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，常累及多个器官系统。本课题组和香港大学开展合作在亚洲汉族人群中开展了SLE全基因组关联研究meta分析，并发现新的SLE易感位点rs6705628（TET3）。本项目拟对TET3基因与SLE发病机制相关性进行深入研究，在4,000例SLE患者和4,000健康对照中进行TET3基因DNA测序及大样本验证实验，建立TET3基因型和单倍体型数据库，通过基因型-表型分析搜寻与SLE发病直接相关的外显子和调控区遗传变异；同时进行基因表达、western-blotting等基因功能研究和DNA甲基化分析进一步确定TET3在SLE发病中的作用，以及对SLE患者DNA甲基化水平的影响。本研究将为深入理解SLE的遗传易感性和发病机制提供理论基础。

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种复杂的自身免疫性疾病。本项目在前期研究基础上开展了TET3基因与中国汉族人系统性红斑狼疮发病机制相关性研究。课题组利用外显子芯片技术、高通量测序技术，在总共26429例系统性红斑狼疮病例和正常对照样本中实施大规模外显子编码变异易感基因搜寻。完成TET3基因外显子区域编码变异基因分型，建立TET3基因型和单倍体型数据库，通过基因型-表型分析发现与系统性红斑狼疮相关的TET3基因外显子区域编码变异。利用200例病例和对照样本通过易感基因TET3基因表达、western-blotting等基因功能研究和DNA甲基化分析，初步明确TET3基因型与SLE临床表型的相关性以及基因表达、调控等机制。本研究同时发现4个新的SLE易感基因LCT、TPCN2、AHNAK2和TNFRSF13B，并验证了RUNX3等基因以及5q31.1区域多态性位点与中国汉族人系统性红斑狼疮相关性。为深入理解系统性红斑狼疮发病机制奠定了理论基础，为药物靶点研发、疾病预防与诊疗提供新的视角，同时进一步推进了系统性红斑狼疮遗传学研究和精准医学研究进程。