双重靶向肿瘤干细胞的多功能磁性二氧化硅纳米体系的构建及其热化疗干预机制研究

Cancer stem cells (CSCs) have been shown to play critical role in tumor initiation, relapse, and metastases. So far, the survival mechanisms of CSCs which play a vital role in identifying the target sites remain incompletely understood, resulting in the failure of chemotherapies. Therefore, therapeutic strategies that target and disrupt the survival mechanisms of CSC are the subject of active investigation. With the development of nanotechnology, nanoparticle-based combined thermotherapy and chemotherapy is a new trend of cancer therapy. However, construction of multifunctional magnetic silica nanoparticle for CSCs-dual targeting and the discussion on regulatory mechanism of combined thermotherapy and chemotherapy have not yet been reported. In this project, we propose to develop the multifunctional magnetic core/silica shell nanoparticles to achieve the dual CSCs-targeted delivery and combined thermotherapy and chemotherapy by applying an alternating magnetic field. We will systematically investigate the therapeutic efficacy and possible regulatory mechanism to identify the target sites closely related to CSCs. This deliverables of this project are of great significant for providing a new platform for effective CSCs-targeted cancer therapy and offering novel perspective for the formation and eradication of tumor.

肿瘤干细胞(CSCs) 是维持肿瘤的形成、复发和转移的根源。迄今为止，CSCs生长调控机制尚不清楚，针对CSCs进行肿瘤治疗的特异性靶位也无法确定。因此，CSCs的存在是癌症临床治疗上的重大挑战。可见，研究靶向CSCs的治疗手段、阐明其干预癌症治疗新机制具有重要的科学意义。.随着纳米技术的发展，以纳米颗粒为载体，集热、化疗为一体的综合治疗成为癌症治疗的新趋势。然而，双重靶向CSCs的多功能磁性二氧化硅(SiO2)纳米体系的构建及其热化疗干预机制研究尚未见报导。基于此，本项目将构建一种表面具有CSCs特异性抗体修饰的多功能磁性SiO2纳米载药体系，通过外加磁场实现双重靶向CSCs、集热化疗为一体的治疗方法，深入探讨其热化疗干预CSCs生长调控机制，确定出针对CSCs治疗的靶位。该研究成果将为临床开展靶向CSCs治疗提供基础性研究数据，为探讨肿瘤形成及根治提供新的视角，无疑具有重要的科学意义。

肿瘤干细胞(CSCs)具有独特的自我更新、增殖、分化和转移能力，作为癌症形成的根源，CSCs的存在引起了手术、放疗或化疗之后肿瘤的复发。因此，探索靶向CSC的癌症治疗手段成为彻底根除癌症的关键。肿瘤干细胞的威胁性在于其无限的增殖能力和多重耐药性，而常规化疗不足以根除CSC，所以迫切需要开发一种新的针对CSC的癌症治疗策略。另外，CSCs的生长调控机制尚不清楚，针对CSCs进行肿瘤治疗的特异性靶位也无法确定。基于此，研究靶向CSCs的治疗手段、阐明其干预癌症治疗新机制具有重要的科学意义。基于多功能纳米体系的热化疗联合治疗不仅发挥协同效应，同时能够整合诊断和治疗，成为最有潜力的癌症治疗手段。热化疗联合治疗弥补了单一治疗的缺点，如耐药性、低效、毒副作用大及非特异性过高温等。.该项目设计并合成了多功能二氧化硅纳米粒子(SiNPs)包封磁性氧化铁核和化疗药物，并在二氧化硅表面修饰上靶向肿瘤干细胞的特异性抗体，外加交变磁场(AMF)，该纳米体系释放化疗药物及产生高热，实现热化疗联合治疗。特异性抗体与CSCs结合，体外促使材料在细胞中的摄取，体内高度富集于肿瘤组织。交变电磁场诱导的热化疗联合治疗显著降低了CSCs的存活率，并显着抑制了CSCs异种移植携带小鼠肿瘤的生长。项目中所设计的方法被证明是安全的，高选择性的和高效的。进一步探讨热化疗机理，结果认为多功能纳米载药体系通过抑制热休克蛋白90的表达，导致几种关键信号转导途径的中断从而抑制CSC的生长。此研究结果为发展靶向CSCs的纳米药物用于癌症治疗提供了新的观点。