核苷类泛酸合成酶抑制剂的设计，合成及活性研究

本项目针对抗结核药物新靶酶――腺苷酰化酶家族的泛酸合成酶，以生物电子等排原理设计合成其催化的反应中间体类似物作为抑制剂。本课题组已经证明，对于另一腺苷酰化酶成员水杨酸腺苷酰化酶（MbtA），酰基磺酰胺或酰基氨基磺酸可作为最优接合子，代替原中间体中不稳定的酰基磷酸接合子，所得的中间体类似物可与MbtA紧密结合。而对于泛酸合成酶，其中间体结构中亦存在不稳定的酰基磷酸接合子。我们已通过预试验证明了泛酸合成酶中间体中α,γ-二羟-β-二甲基丁酸的结构单元可以与酰基磺酰胺结合子稳定结合。因此我们拟保留其α,γ-二羟-β-二甲基丁酸结构单元，以酰基磺酰胺或酰基氨基磺酸作接合子，设计合成其中间体的类似物。然后以该类似物为先导化合物，对其糖基和碱基结构单元分别进行改造，并进行整体结构优化。通过本项目的研究，得到几种可与泛酸合成酶紧密结合并具有良好抑酶活性的核苷类化合物，初步论证其作为抗结核药物的可行性。

结核病尤其是耐多药（MDR）和广泛耐药（XDR）结核病呈逐年增多的趋势，使结核病控制活动更趋复杂、更为艰巨。本项目以结核杆菌的泛酸合成酶作为抗结核病的新靶点研究其抑制剂。泛酸合成酶作为结核杆菌泛酸合成途径中的一个关键酶，催化有机羧酸α,γ-二羟-β-二甲基丁酸和AMP合成得到泛酸的两步缩合反应。.我们根据电子等排原理模拟泛酸合成酶催化的反应中间体，设计合成了一系列酶抑制剂。首先，以稳定的酰基氨基磺酸和酰基磺酰胺接合子取代不稳定的酰基磷酸酯键，得到稳定的先导化合物。然后，在先导化合物中择其一，进行糖基和碱基修饰，并讨论其构效关系。总共得到3个先导化合物，3个糖基修饰的衍生物和14个碱基修饰衍生物，共计20个新型的泛酸合成酶抑制剂。.我们测定了其中5个化合物的酶抑制常数，均有很强的抑制活性（Ki = 0.27 - 3.47µM）。并通过计算机模拟讨论了其构效关系，糖环的改变对整体的抑制活性影响很小。但在我们测定抑制剂对结核杆菌的活性，甚至测定了另一株特殊的对PanC抑制剂更敏感的菌株，化合物都没有表现出应有的活性。这可能是因为化合物对细胞穿透作用不强，或者被细胞主动排出。真实原因还在进一步探索中。所以泛酸合成酶要成为抗结核病的靶点还有很长的路要走。.本项目共计已发表3篇论文，其中2篇Sci论文，一篇核心期刊已接受。另有一篇SCI已审稿，正在修改中。完成了预订研究计划和预期的成果。