新型胸苷酸合成酶抑制剂的设计、合成及活性研究

对胸苷酸合成酶、叶酸辅酶和底物的三维晶体结构进行简化，建立酶催化反应活性中心的模型，确定反应中间体的结构。运用量子力学、分子力学等理论方法研究酶的非活性部分对酶催化反应活性中心的影响以及酶结合辅酶和底物前后的结构变化。利用文献报道的胸苷酸合成酶抑制剂及其活性进行三维构效关系研究，建立构效关系模型并进行模型的考查和新型分子的构建。运用分子动力学等理论方法分别对酶、辅酶和底物三元复合物以及酶和抑制剂的复合物进行模拟，对抑制剂和底物与酶的作用从能量、结构、作用方式等方面进行比较研究。根据计算获得的过渡态结构、中间体结构，将底物和辅酶的主要结构采用合适的基团连接成单个分子，设计双底物类似物。利用分子对接方法，研究抑制剂与酶的互相作用并预测所设计抑制剂的活性。合成设计得到的理论上有较高活性的酶抑制剂，测定其抑制各种不同肿瘤细胞的活性，得到具有进一步研究价值的抑制胸苷酸合成酶分子靶向性药物先导化合物。