探究ASAP1-IT1在非小细胞肺癌细胞顺铂耐药机制中的作用

The combination of platinum with other antitumor drugs is one of the powerful clinical therapeutic strategies to non-small cell lung cancer (NSCLC), and the chemotherapy failure is mainly caused by NSCLC cell drug resistance. Long on-coding RNA (lncRNA) was found to involved in NSCLC cell proliferation, tumor progression and drug resistance. The impact of lncRNAs on NSCLC drug resistance and involved molecular mechanisms have not been fully elucidated. Preliminary data suggests that ASAP1-IT1 regulates cisplatin-induced cell cycle arrest and apoptosis in NSCLC cell. Moreover, ASAP1-IT1 plays an important role in p53-target genes transcription. To identify the molecular mechanism of ASAP1-IT1 involved NSCLC cisplatin resistance, we will employ cellular, molecular, and biochemistry experiment to prove our proposal. The corresponding role of ASAP1-IT1 and mechanism will be confirmed in NSCLC mice model. These experiments will not only dissect the molecular mechanism of NSCLC cisplatin-resistance, but also provide theoretical basis for ASAP1-IT1 use as biomarker and new potential therapeutic approaches in cisplatin-resistance NSCLC treatment.

联合使用铂类药物化疗是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）主要治疗手段之一,而铂类药物耐药是NSCLC化疗失败的主要原因。近年的研究揭示长链非编码RNA（lncRNA）参与了NSCLC的发生、发展以及肺腺癌细胞顺铂耐药。然而lncRNA对NSCLC细胞（包括鳞癌和腺癌）顺铂耐药性的作用及其分子机制需进一步的深入研究。前期研究表明lncRNA，ASAP1-IT1调节NSCLC细胞周期和凋亡参与细胞的顺铂耐药，并调控p53下游参与细胞周期和凋亡靶基因转录。为了进一步阐明ASAP1-IT1在NSCLC细胞顺铂耐药中的作用及机制，本项目将通过细胞、分子、生化手段解析NSCLC细胞顺铂耐药的分子机制，用小鼠模型体内验证ASAP1-IT1与NSCLC细胞顺铂耐药的关系。项目的完成不仅为ASAP1-IT表达作为NSCLC病人顺铂耐药分子诊断指标提供一定理论依据，也为治疗顺铂耐药NSCLC病人提供潜在分子靶点。

在项目和其他相关项目的资助下，课题组围绕长链非编码RNA（long non-coding RNA，LncRNA）与肿瘤进展/耐药进行研究以及肿瘤进展过程中相关信号通路的机制研究。通过与其他课题组进行合作，按照研究计划进行下面研究。.1. lncRNA与肿瘤进展和耐药相关性机制解析：. 通过筛选数据库和相关基因芯片结果分析，对在NSCLC肿瘤中高表达lncRNA, LINK-A和AFAP-AS1，前列腺癌肿瘤中高表达SNHG12进行功能研究以及相关分子解析。. 肿瘤细胞利用有氧糖酵解不仅为快速细胞增殖提供能量，还为合成蛋白质、脂类、核苷酸等大分子提供中间产物。有氧糖酵解在肿瘤生长中有着重要的作用。肿瘤细胞如何调节自己有氧糖酵解过程仍需要深入的研究。本课题的研究发现，NSCLC肿瘤中高表达的LINK-A通过上调HK II的表达和酶活促进细胞有氧糖酵解水平，进而促进NSCLC细胞增殖能力。数据提示，LINK-A不仅能作为NSCLC肿瘤患者的预后指标，还能作为治疗NSCLC潜在分子靶点。. 随着研究深入，lncRNA在肿瘤发生发展过程中起着重要的作用，通过分析项目前期芯片数据发现，AFAP-AS1在化疗耐药NSCLC肿瘤中存在高表达现象。通过本课题的深入研究发现AFAP-AS1通过miR-139-5p/RRM2信号轴影响NSCLC生长以及化疗耐药。这些研究从新的角度阐述了NSCLC肿瘤细胞生长和耐药的分子机制也为治疗NSCLC提供新的思路和潜在治疗分子靶点。. 前列腺癌肿瘤的生长，除了经典的激素相关信号，非激素以赖的信号也有着重要的作用。本课题通过筛选出lncRNA，SNHG12，分析其在前列腺癌组织中表达与临床特征相关性，以及解析SNHG12促进前列腺癌细胞增殖的分子机制。研究结果为解析非激素依赖信号在前列腺癌进展中作用提供新的信号途径。.2. 探寻NSCLC肿瘤进展过程中重要分子机制并尝试进行靶向治疗：. 多巴胺受体DRD2在各种肿瘤发生和发展过程中作用不尽相同。在乳腺癌和食管上皮鳞状细胞癌中DRD2能促进肿瘤细胞的发生和进展，在前列腺癌中则是抑制肿瘤生长。因此确定DRD2在NSCLC肿瘤发生发展过程中作用有重要的临床和科研意义。本课题研究发现，DRD2在NSCLC中起着抑癌蛋白质的作用，并且解析DRD2通过抑制肿瘤细胞中NF-κB信号进而抑制NSCLC细