蛋白酶体功能抑制负性调控蛋白合成的新途径

microRNA能够特异结合目标基因，抑制其转录后翻译过程，在蛋白表达过程中起重要的负向调节作用。泛素-蛋白酶体系统是细胞内最重要的蛋白降解系统，细胞内绝大多数蛋白的降解受其直接调控。但蛋白降解调控对microRNA的调节作用尚未见报道。研究发现，抑制蛋白酶体不能使其内源性底物蛋白持续性增加，而是增加一定程度后转而进行性降低，这种降低与细胞死亡和蛋白转录、翻译过程无关，提示其他机制的参与。实验证实，蛋白酶体抑制剂能影响肿瘤细胞内多个microRNA表达，其中与蛋白酶体底物蛋白的调控相关。本课题以蛋白酶体底物IkBa?为目标蛋白，探讨蛋白酶体功能抑制导致IkBa蛋白积聚，是否诱导其靶向miR-27b表达上调，从而负向调控IkBa蛋白的合成。由此证实蛋白降解抑制通过诱导microRNA表达而反馈抑制蛋白合成，从而对细胞起保护作用，指导肿瘤等疾病的治疗。

研究证实MicroRNAs（miRNA）通过抑制癌基因或肿瘤抑制基因的在肿瘤发生发展过程中起到举足轻重的作用。内质网（ER）参与执行的蛋白折叠，修饰和转运过程，也被报道参与肿瘤发生和恶化。我们的研究发现，（i）内质网应激诱导激活一组的miRNA，包括miR-30b-5p, miR-30c-5p, miR-664-3p, miR-106-5p, miR-182-5p和 miR-193-3p在癌细胞HepG2细胞和MDA-MB-453细胞表达异常升高；（ii）这些内质网应激相关的miRNA（ER-miRNA）促进两种肿瘤细胞的增殖和抗凋亡能力。 （iii）确认eIF2α为这些ER-miRNA的靶向作用基因。这些ER-miRNA通过下调eIF2α的表达，进而影响内质网应激相关的信号转导通路，从而执行生物功能。此外，我们的研究发现，ER-miRNA表达被上调，随后与eIF2α的磷酸化程度增加（反应内质网应激通路的活性），进一步证实了内质网应激与ER-miRNA的表达之间直接相关性。综上，我们的研究首次发现一组应内质网应激诱导的miRNA可能抵抗应内质网应激引发的细胞凋亡，并通过抑制eIF2α的表达而促进细胞活力，抗细胞凋亡。基于这一理论，将ER-miRNA抑制剂与抗肿瘤药物联用，能够提高药物抗肿瘤的作用，增强疗效。这一研究为肿瘤的抗药性研究提供了新思路，对内质网应激的调节机制提供了新的理论和实验基础，在肿瘤治疗领域具有应用前景。