蛋白酶体功能抑制在胆红素脑病中的作用研究

游离胆红素可透过血脑屏障，对神经系统造成永久性损害。胆红素对神经元的损伤涉及多方面，但具体机制仍不明确，目前尚无特效的防治措施，因此探讨胆红素对神经系统损伤的发病机制，对有效防治它的发生、减缓它的发展有重要的现实意义。泛素-蛋白酶体系统是体内蛋白质的主要降解系统，它的功能障碍能导致多种神经系统疾病的发生。本课题组前期研究发现：在无细胞系及细胞水平，胆红素能抑制蛋白酶体的活性。基于上述理论和预实验结果，本课题旨在研究胆红素对神经细胞蛋白酶体活性的抑制和功能的调控，及胆红素致蛋白酶体功能抑制与神经元损伤之间的内在联系，以阐明胆红素是通过抑制蛋白酶体功能而导致神经元的损伤。为胆红素脑病的发病机制提出全新的理论依据，并为该病的防治和药物开发提供新靶点。

胆红素是哺乳动物体内血红素代谢的终末产物，在新生儿期或成年人肝功能下降时，血液中的胆红素含量升高。因为游离的胆红素有亲脂性，当血液中游离的胆红素增高时，可以透过血脑屏障，导致神经系统的功能障碍。胆红素脑病的确切机理仍未完全明了，且临床上尚无特效药物。本课题从多层面，研究胆红素对神经系统的损伤及其机制。主要内容包含两个方面，其一：胆红素对蛋白酶体活性和功能产生抑制；其二：胆红素通过抑制蛋白酶体活性和功能而介导神经元的损伤。.重要结果及意义：.1、胆红素对蛋白酶体的活性和功能有抑制作用，其抑制的主要位点是19S蛋白酶体上的去泛素化酶UCHL5和USP14。.2、在瘤细胞、原代细胞、新生鼠和青年鼠上，都能检测到胆红素导致蛋白酶体的活性和功能出现抑制，神经细胞出现凋亡，两者间有时空关系。并证实胆红素通过抑制蛋白酶体的功能导致神经元的损伤。这为临床上新生儿胆红素脑病的预防和治疗提供了一定理论依据，也为相关药物的开发提供了靶点。.3、成功建立新生SD大鼠高胆红素血症及胆红素脑病的稳定模型，并进行了评价。这为胆红素的长期研究奠定了动物模型。.4、通过饲养高胆红素血症新生鼠至成年后，研究发现高胆红素血症能导致青年期大鼠出现神经退行性疾病的相关病理变化，这是否是临床上神经退行性疾病的成因？仍有待进一步研究。如果这一问题得到证实，对胆红素的病理生理学意义将会重新定位，也为老年性相关疾病的研究带来了现实意义。.结论：高胆红素血症时，胆红素通过竞争性结合19S的去泛素化酶UCHL5和USP14，抑制蛋白酶体的功能，引起神经元内促凋亡相关蛋白降解减少而诱导细胞凋亡，从而导致神经元损伤和胆红素脑病发生。