固有无序片段功能的系统分析及其预测算法研究

Intrinsically disordered proteins (IDPs) lack stable 3D structure, but still perform key biological functions, including cell signaling and regulation. Previous studies suggested that this is realized by the interactions between their intrinsically disordered regions (IDRs) and other molecules, including both macromolecules and small molecules. Due to the lack of enough experimental data for the interaction with small molecules, the current functional studies are mostly about the interactions with macromolecules. Meanwhile, the molecular function of IDRs is very complicated, making their systematic identification very challenging. Motivated by these facts, we will systematically decode the functions of IDRs by the following works. 1) Integrate the experimental data from different resources, such as databases on IDRs and protein-ligand interactions, to collect the IDRs binding with small molecules. These data will be used to guide the development of prediction algorithms for small molecule binding-related biological function of IDRs. 2) By expanding the existing experimental data for linear interacting peptides (LIPs), we will develop computational methods for systematic prediction of LIPs. 3) We will design template-based algorithms and ab-initio algorithms for the prediction of all known molecular functions mediated by intrinsic disorder. These algorithms will be combined to generate a consensus-based predictor. 4) We will systematically investigate the functions of IDRs, including their interactions with ligands, molecular functions and function modules, by applying the computational methods developed in this project.

固有无序蛋白质（IDPs）缺乏稳定的空间结构，但仍在细胞中执行调控和信号传导等重要功能。这是通过其中的固有无序片段（IDRs）与大分子和小分子的互作用来实现的。但由于与小分子互作用实验数据的缺乏，目前的工作仅局限于与大分子结合的功能研究。同时IDRs的分子功能纷繁复杂，这使得它们的系统预测工作困难重重。本项目将通过数据整合、算法开发及数据挖掘工作来系统解析IDRs的功能。具体工作如下：1）通过整合IDRs数据库和蛋白质-配体互作用等数据库，采集与小分子结合的IDRs；并用于开发相应预测算法；2）在工作1）的基础上，扩充线性互作用肽（LIPs）的数据，并用于开发LIPs的预测算法；3）针对分子功能的系统预测问题，开发基于模板的预测算法，同时开发相应从头预测算法，最后融合这些算法得到一个综合预测算法；4）应用这些计算方法，系统分析IDRs的结合配体、分子功能和功能模式这三者间的内在联系。

固有无序蛋白质（IDPs）缺乏稳定的空间结构，在细胞中具有重要生物学功能，且与药物设计和肿瘤疾病等密切相关。当前有关固有无序蛋白质的功能研究工作多集中在IDP与大分子互作用这一方面。但IDP的功能纷繁复杂，这使得IDP的功能研究工作困难重重。本项目围绕固有无序蛋白质的功能展开了一系列科学研究工作。首先针对固有无序连接肽、线性互作用肽LIPs等功能模块，提出了APOD、CLIP等预测算法。2022年，第二届国际固有无序蛋白质及其功能预测算法的盲测评估CAID2的报告表明：CLIP算法在固有无序蛋白质与核酸互作用这一功能的预测方法中，预测精度位列第一。其次，在整合蛋白质-小分子结合位点的数据时，我们发现：目前关于蛋白质-配体互作用的研究工作主要基于蛋白质的单体结构，且鲜有研究关注RNA-小分子结合位点。因此，我们系统分析了仅采用单体结构来研究蛋白质-配体互作用的缺点并提供了改进方向，同时，还开发了RNA-小分子结合位点预测算法RNAsite。最后，注意到蛋白质的结构对蛋白质功能预测问题的解决大有脾益，我们深入合作研究了蛋白质的结构预测问题，并深度参与了trRosetta系列算法的开发和后续优化工作。根据国际蛋白质结构预测评估平台CASP15的评估结果，trRosetta算法的预测精度在132个server组中位列第一。.总之，在本项目的支持下，我们共发表18篇科研论文；根据谷歌学术，这些论文已被引用1300余次。同时，我们搭建了13个在线网络服务平台，至今已完成来自世界各地的科研工作人员提交的近6000个任务。这些研究工作不仅突破了当前固有无序蛋白质的功能研究领域的局限性，进一步揭示蛋白质结构和功能内在联系，还将对药物设计、疾病的致病机理等起到推进作用。