固有无序蛋白质（IDPs）特征信息挖掘及其预测方法发展

Intrinsically disordered proteins (IDPs) are discovered in recent years as a class of highly flexible protein but of non-random structures. IDPs are found to carry out important biological functions, and numerous IDPs have been disclosed to have close relations with major human diseases. This brings the huge challenge to the traditional protein" sequence-structure-function" image. Due to insufficient feature information yet known, the existing IDPs prediction methods have limitations and the prediction accuracy is not high enough. The emphasis of this project includes the following tasks: (1) developing new geometric model to visually display the IDPs sequence characteristics, thus to deep into their sequence features and the law of information operation; (2) studying the conformational change of IDPs by using integrated application of large-scale molecular dynamics simulation to depict the structure, dynamics and physiochemical characteristics of IDPs; (3) developing a friendly interface with convenient use, accurate and efficient meta-server for IDPs prediction based on mode identifying technologys to combine the state-of-the-art servers with our integrated feature information; (4) exploring the distribution rule of the human genome IDPs, studying the important IDPs and establishing a disease-related IDPs database, and further utilizing these integrated information for the revelation of the mechanism of corresponding diseases and for the discovery of new drug.

固有无序蛋白质(IDPs)是近年来发现的一类柔性很大的非随机结构蛋白，具有重要的生物学功能，与人类重大疾病密切相关，对传统的蛋白质"序列-结构-功能"研究模式带来巨大挑战。因此，准确预测IDPs成为深入认识此类蛋白质的重要基础。由于对IDPs特征信息挖掘不够充分，目前的预测方法存在很大局限性、精确度不够。本项目重点：（1）发展能够全面、直观展现IDPs序列特征的几何分析新方法，提取有效刻画其信息运作规律的特征参数；（2）运用分子动力学方法大规模研究IDPs构象变化，揭示此类蛋白质动力学性质、结构特征和理化特性等特征信息；（3）基于对IDPs综合特征的深入挖掘，结合模式识别技术及相关资源，开发一个界面友好、使用方便、准确高效的整合集成IDPs预测平台；（4）基于该预测平台，探索人类基因组IDPs的分布规律，研究疾病相关重要固有无序蛋白，建立疾病相关数据库，为揭示致病机制、新药开发拓展新途径。

固有无序蛋白质(IDPs)是近年来发现的一类柔性很大的非随机结构蛋白，具有重要的生物学功能。本项目主要研究目标是发展刻画固有无序蛋白质(IDPs)序列特征的几何分析新方法，并结合分子动力学模拟揭示无序蛋白的序列和结构特征，发展IDPs预测方法，并应用于相关无序蛋白研究。课题进展顺利，圆满完成研究计划，取得系列创新性成果。共发表期刊论文29篇，其中SCI 收录27 篇，中文核心期刊2 篇，这些论文被SCI 期刊引用120余次；获得山东省高等学校优秀科研成果奖3项；培养多名青年骨干人才；加强了国际交流与合作，主要成员参加国内外学术交流30多人次，其中10多次应邀做报告。主要研究工作和结果是：（1）发展了蛋白质序列几何模型新方法，能够直观展现蛋白质序列中各种氨基酸组成及分布信息，定量刻画蛋白质序列固有特征；对无序蛋白序列复杂度、氨基酸使用偏好性、二聚体特征及序列远程相互作用特征等进行了深入分析，揭示了无序蛋白的序列信息特征。（2）基于多种分子动力学模拟方法，研究了一系列无序蛋白质如a-synuclein，LL-37，FlgM和 DSS1的动力学和结构特征，表明无序蛋白不同构象态之间自由能差小，具有构象伸展、回旋半径大以及存在少量二级结构和长程作用等特征。（3）发展了IDPs和蛋白质结构特征预测方法。将氨基酸组成特征和序列远程相互作用等特征结合，发展了IDPs预测算法；发展了蛋白质结构特性预测软件，能够预测蛋白质二级结构、主链二面角、溶剂可接近面积和蛋白质残基半球暴露。（4）研究了疾病相关无序蛋白，构建其相关数据库。研究了系列疾病相关无序蛋白及其复合体如14-3-3σ, HIV-1蛋白酶和MDM2等的构象变化和作用特征，对这些疾病的致病机制，调节靶蛋白和药物设计有指导意义。这些成果对IDPs序列和结构等特征信息认识，对IDPs及其复合体结构功能关系的理解，对相关疾病致病机制和药物开发有重要意义。