靶向p63的非编码RNA调节舌鳞癌细胞失分化的分子机制

p63 is the master regulator of epithelial differentiation. Non-coding RNA, including miRNA and long non-coding RNA (lncRNA) regulates cell differentiation by various mechanisms. Our previous studies showed that down-expression of p63 and ?Np63 in poorly differentiated tongue squamous cell carcinoma and invasive tumor front (represents dedifferentiation and EMT-like phenotype). Down-expression of miR-138 and TINCR, while up-expression of ANCR was also observed at the same sites. These results suggest that p63, interact with non-coding RNAs, may play a pivotal role in tumor development. Based on these findings, in this project, we aim to 1): determine the expression of p63 and its isoforms, their clinical significance and correlation with cell differentiation. 2): screen and validate the differentiation-associated expression signatures of miRNA and lncRNA, and functionally analyze the correlation and interaction between p63 and non-coding RNAs. 3): investigate the mechanism of dedifferentiation mediated by p63 and non-coding RNAs. Our project will shed light on the biological role of cell dedifferentiation in tongue tumorigenesis/development, and provide potential target for induced differentiation therapy of malignancies.

p63是上皮分化的关键调控蛋白，而非编码RNA包括 miRNA和长链非编码RNA（lncRNA）可通过多种作用方式调节细胞分化。课题组前期研究表明：低分化舌鳞癌以及肿瘤侵袭前沿（呈现失分化状态和EMT样表型）p63和?Np63表达降低，miR-138和长链非编码TINCR低表达，而ANCR高水平表达，提示p63很可能与非编码RNAs相互作用，共同调控肿瘤的发生发展。本项目拟在这些工作基础上，研究p63及蛋白亚型表达与TSCC细胞分化的关系和临床意义；筛选分化相关非编码RNA表达谱，应用生物信息学手段，功能性分析非编码RNAs与p63及蛋白亚型的表达和相互作用；进一步构建体内外模型，探讨这些非编码RNAs靶向p63调控肿瘤细胞失分化的分子机制。本研究旨在阐明肿瘤细胞失分化对TSCC发生发展的影响，并为肿瘤的诱导分化治疗提供新的靶点和实验依据。

TP63作为上皮发育的关键调控因子，可参与多种肿瘤的发生发展，但在口腔癌中的致病机制尚不清楚。前期研究发现TP63在口腔鳞癌组织中表达上调，并与肿瘤细胞的分化相关。本研究在此基础上，深入研究TP63在口腔鳞癌细胞中的表达、生物学功能及其与miR-138-5p相互作用的机理。本项目的研究结果包括以下三个方面：(1) TP63在口腔鳞癌组织中表达与临床意义；(2) TP63对口腔鳞癌细胞生长、转移及其干细胞样表型的功能性调控；(3) TP63与miR-138-5p之间相互调控的分子机制。.为此，我们首先在口腔鳞癌组织中检测分析TP63的表达，并证实TP63表达上调与口腔鳞癌患者的组织分化、淋巴结转移情况、临床分期及预后相关。建立体外细胞模型及体内动物模型，证实TP63的主要亚型ΔNp63表达上调可促进OSCC细胞生长、转移及干细胞样特性。在此基础上，结合计算机软件和生物信息学分析，成功预测并通过体外研究证实TP63对miR-138-5p的转录调控，以及miR-138-5p对ΔNp63的靶向抑制作用，揭示了ΔNp63 与miR-138-5p两者相互调控，共同参与调控口腔鳞癌恶性进展的分子机理。