LXRs对心肌缺血再灌注损伤的作用

缺血再灌注损伤（I/R）成为阻碍缺血心肌从再灌注疗法中获得最佳疗效的主要难题。抑制炎症反应及凋亡、改善缺血心肌能量代谢障碍，已成为治疗心肌I/R研究的热点。肝X受体(LXRs)，属于核受体超家族，具有抗炎、抑制凋亡及调节能量代谢的作用。有研究显示LXRs对脑、肠等的I/R起保护作用。我们的前期研究构建了心肌特异性表达LXRs的腺病毒载体，并发现过表达LXRs能抑制心肌细胞NF-κB活化及增加GLUT4表达。因此，我们设想LXRs具有抗心肌I/R的作用，此作用与其抗炎、抑制凋亡及调节能量代谢有关。本项目拟首先于体外培养的乳鼠心肌细胞及离体心脏灌注模型中复制I/R模型，观察LXRs过表达对I/R诱导的心肌细胞炎症反应、凋亡及能量代谢障碍的影响，探讨LXRs是否通过抑制NF-κB活化及增加GLUT4表达而改善心肌I/R；然后在大鼠I/R模型上，确证LXRs是机体抗心肌I/R的重要防御因子。

本项目首先于体外培养的乳鼠心肌细胞中复制缺氧/复氧模型，观察腺病毒载体介导的LXRα/LXRβ过表达对缺氧/复氧诱导的心肌细胞炎症反应、凋亡的影响，证实了LXRs通过抑制NF-κB活化改善心肌缺血再灌注（I/R）损伤；然后在离体心脏灌注装置（Langendorff装置）中复制I/R损伤模型，并以血流动力学及心肌组织病理学特征为观测指标，验证了LXRs激动剂预处理减轻心肌I/R损伤，此作用与其本身作为转录调控因子直接调控葡萄糖转运蛋白-4（GLUT4），从而优化心肌能量代谢有关。