双亲性树枝状大分子载体的合成及其组装体用于肿瘤靶向药物输送的研究

研制高效低毒的纳米药物载体是改善肿瘤化疗疗效最有效的途径之一。血循环时间长是纳米药物藉EPR作用在肿瘤中富集的前提条件。蠕虫状胶束血循环时间可长达一周，但其通过物理包埋作用负载的药物存在突释现象，入血后药物很快非特异性释放，导致其超长的循环时间失去意义。本课题的目标是将药物通过在细胞内水解的化学键结合至双亲性大分子，并通过调控载体组装体的形貌，研制具有载药量高、循环时间长、无突释现象、结构稳定等优势的蠕虫状药物载体。我们将首先合成水母状及风筝状新型双亲性树枝状大分子，利用其亲水链的差异、不同代数树状大分子来调节载体的分子结构和亲疏水比例，从而控制组装体形状，并系统研究不同形貌载体的体内外药物输送特性，对大分子载体分子结构-载体形貌-载体生物学特性三者间的联系和内在规律进行探索。研究成果将为设计具有临床应用前景的大分子药物载体提供重要的理论和实验依据，并将获得适用于体内药物输送的高效载体。

利用高效、低毒的纳米药物载体来靶向输送抗癌药物是提高化疗疗效的最理想途径之一。血循环时间长是纳米药物藉EPR作用在肿瘤中富集的前提条件。蠕虫状胶束血循环时间可以长达一周，但其物理包埋的药物多存在突释现象，入血后药物很快非特异性释放，导致其长循环失去价值。本项目通过调整亲疏水端的组分、比例等，成功设计、合成出一系列具有不同组装体形貌/尺寸的新型双亲性树枝状大分子，并进一步对其体内外载药特性进行了研究。在此基础上，项目对载体分子结构-载体形貌-载体生物学特性三者之间的联系和内在规律进行了探索。.项目的主要研究成果包括：1）建立了通过“不对称单体对”间的简单交替“粘贴”的方法合成水母状双亲性聚酯树枝状大分子(PEG-CD-Gx)的技术方法。同时发现，该类水母状双亲树状大分子在水溶液中具有独特的自组装行为，在极低的亲水比例下的第四代水母状双亲性树枝状大分子在水溶液中能够形成粒径分布极其窄的纳米颗粒（PDI最小可达0.002）(Macromolecules，2014)；2）成功设计、合成了新型风筝状双亲性树枝状大分子，并能简单地通过调整亲水PEG链段末端接疏水CPT(喜树碱)分子的数目来控制自组装，从而获得不同直径和长度的棒状或球形纳米载药颗粒（Biomaterials，2013）；3）以本项目制备的棒状或球形纳米载药颗粒为研究体系，证实纳米颗粒的尺寸、形状显著影响其体内外生物学特性（如血浆清除、体内分布、肿瘤靶向能力），并发现适当尺寸的纳米棒状颗粒具有较长的血液循环时间和较快的细胞吞噬速率（Biomaterials，2013）。.项目的研究成果为科学设计具有应用前景的大分子药物载体提供重要理论和实验依据，并为项目组今后深入开展相关领域的工作奠定良好的基础。本项目是负责人回国后主持的第一个国家自然科学基金项目，组织、开展本项目为负责人积累了重要的科研工作和管理经验。在本项目资助下，负责人还在利用前药自组装制备新型抗癌药物输送系统以及新型基因输送体系等领域开展了一些探索，取得了一些优秀的成果（J Control Release 2013; J Mater Chem 2012; J Mate Chem B 2013; J Control Release, 2013）。本项目资助下发表SCI论文9篇，中文论文1篇，参加国内外学术会议交流6次，参与支持10名研究生的培养。